Бета-лактамы и ингибиторы синтеза клеточной стенки
Бета-лактамы и ингибиторы синтеза клеточной стенки — это антибактериальные средства, которые уничтожают или останавливают рост бактерий, препятствуя сборке пептидогликановой клеточной стенки. Бета-лактамы — пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы — имеют четырехчленное бета-лактамное кольцо, которое ацилирует пенициллинсвязывающие белки, ответственные за сшивку пептидогликана, и составляют наиболее широко используемый класс антибиотиков в клинической медицине.
Definition
Ингибиторы синтеза клеточной стенки — это антибактериальные препараты, которые блокируют один или несколько этапов биосинтеза бактериального пептидогликана; бета-лактамы являются доминирующей подгруппой, химически определяемой реактивным бета-лактамным кольцом, которое ковалентно инактивирует транспептидазные домены пенициллинсвязывающих белков.
Scope
Эта область знакомит читателя с химией и фармакологией антибактериальных препаратов, действующих на клеточную стенку: бета-лактамное кольцо и его механизм действия, основные подклассы бета-лактамов (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы), бета-лактамазные ферменты, которые их гидролизуют, и ингибиторы, разработанные для восстановления активности. Это справочный обзор в рамках антимикробной химиотерапии и не содержит рекомендаций по назначению или дозированию.
Sub-topics
Core questions
- Как бета-лактамное кольцо инактивирует пенициллинсвязывающие белки, нарушая сшивку клеточной стенки?
- Что отличает пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы по структуре и спектру действия?
- Как бактерии сопротивляются бета-лактамам, и как ингибиторы бета-лактамаз противодействуют этой резистентности?
Key concepts
- Бета-лактамное кольцо
- Биосинтез пептидогликана
- Пенициллинсвязывающие белки (ПСБ)
- Транспептидация и сшивка
- Бактерицидное действие
- Гидролиз бета-лактамазами
- Ингибиторы бета-лактамаз
- Времязависимое уничтожение
Mechanisms
Бета-лактамы действуют как структурные аналоги концевого D-аланил-D-аланина предшественника пептидогликана. Напряженное бета-лактамное кольцо ацилирует серин активного центра пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), транспептидаз, которые сшивают соседние гликановые цепи, оставляя ферменты ковалентно инактивированными (Sauvage et al., 2008). Потеря сшивок ослабляет клеточную стенку и у активно делящихся бактерий приводит к лизису. Резистентность возникает главным образом из-за ферментов бета-лактамаз, которые гидролизуют кольцо до того, как оно достигнет своей мишени, из-за измененных или приобретенных ПСБ с низким сродством, а также из-за сниженной проницаемости или эффлюкса (Fisher & Mobashery, 2016; Bush & Bradford, 2016). Открытие того, что бактерии продуцируют фермент, разрушающий пенициллин (Abraham & Chain, 1940), предвосхитило проблему резистентности, которая теперь формирует весь класс.
Clinical relevance
Бета-лактамы играют центральную роль в лечении многих бактериальных инфекций и являются отправной точкой для изучения антимикробной фармакологии, фармакодинамики и резистентности. Понимание их механизма объясняет как их широкую полезность, так и закономерности резистентности, которые их ограничивают. Эта статья описывает классы лекарств и механизмы для образовательной ориентации и не является источником рекомендаций по дозированию или индивидуальному лечению.
Epidemiology
Резистентность к бета-лактамам является одной из наиболее значимых проблем в антимикробной терапии во всем мире, обусловленной распространением бета-лактамаз (включая бета-лактамазы расширенного спектра и карбапенемазы) и ПСБ с низким сродством, таких как PBP2a у метициллинрезистентного Staphylococcus aureus (Fisher & Mobashery, 2016). Подвижность генов резистентности на плазмидах и других генетических элементах ускорила их глобальное распространение.
Evidence & guidelines
Использование бета-лактамов под контролем чувствительности основано на стандартизированном тестировании in vitro и пороговых значениях, поддерживаемых такими организациями, как EUCAST и CLSI, а эпидемиологический надзор за бета-лактамазами лежит в основе эмпирических схем терапии. Настоящий обзор обобщает механистические и классификационные данные, а не воспроизводит какие-либо конкретные клинические рекомендации.
History
Класс начался с наблюдения Александром Флемингом пенициллина и его разработки Оксфордской группой в 1940-х годах. Почти сразу же Абрахам и Чейн (1940) сообщили о бактериальном ферменте, способном разрушать пенициллин, предвосхитив резистентность, опосредованную бета-лактамазами. Последующие десятилетия принесли полусинтетические пенициллины, последовательные поколения цефалоспоринов, карбапенемы и монобактам азтреонам, а также ингибиторы бета-лактамаз, разработанные для защиты более старых агентов (Bush & Bradford, 2016).
Key figures
- Ernst Chain
- Edward Abraham
- Karen Bush
- Shahriar Mobashery
Related topics
Seminal works
- abraham-chain-1940
- sauvage-2008
- bush-bradford-2016
Frequently asked questions
- Почему бета-лактамы называют ингибиторами синтеза клеточной стенки?
- Они блокируют этап сшивки сборки бактериального пептидогликана, инактивируя пенициллинсвязывающие белки, поэтому клеточная стенка не может быть правильно завершена; они не действуют на уже построенную стенку.
- Каковы основные подклассы бета-лактамов?
- Пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы, все они имеют бета-лактамное кольцо, но различаются по своим конденсированным кольцевым системам, спектру действия и стабильности к бета-лактамазам.