Равновесная концентрация и накопление

Равновесное состояние — это условие при многократном или непрерывном дозировании, при котором скорость поступления препарата в организм равна скорости его выведения, так что концентрация колеблется вокруг постоянного среднего значения от одной дозы к другой. Накопление описывает увеличение количества препарата, которое происходит до достижения равновесного состояния, поскольку каждая доза вводится до того, как предыдущая была полностью выведена.

Definition

Равновесное состояние — это условие дозирования, при котором средняя скорость поступления препарата равна средней скорости его выведения, что приводит к стабильной средней концентрации в течение интервала дозирования; накопление — это увеличение содержания препарата в организме при многократном дозировании, которое происходит, когда последовательные дозы накладываются друг на друга до полного выведения.

Scope

Эта тема охватывает, как концентрации препарата приближаются к плато при многократном дозировании, время, необходимое для достижения этого состояния (определяемое периодом полувыведения), среднее значение и колебания концентраций в равновесном состоянии, а также коэффициент накопления, который количественно определяет, сколько препарата накапливается. Это количественная фармакокинетическая концепция, представленная для справки и обучения, а не в качестве руководства по дозированию.

Core questions

• Когда концентрация многократно дозируемого препарата перестает расти и выходит на плато?
• Сколько времени требуется для достижения равновесного состояния, и что определяет это время?
• Насколько сильно препарат накапливается при многократном дозировании?
• Что определяет среднюю концентрацию после достижения равновесного состояния?

Key concepts

• Равновесное состояние (скорость поступления равна скорости выведения)
• Приближение к плато (примерно четыре-пять периодов полувыведения)
• Коэффициент накопления
• Средняя равновесная концентрация
• Колебания между пиком и минимумом
• Зависимость от интервала дозирования относительно периода полувыведения

Mechanisms

При многократном введении препарата каждая доза добавляется к тому, что осталось от предыдущих доз. Поскольку выведение, для линейной кинетики, пропорционально присутствующему количеству, организм выводит больше препарата по мере увеличения общего количества, пока выведение за интервал дозирования не уравновесит дозу; в этот момент профиль «концентрация-время» повторяется, и система находится в равновесном состоянии. Время достижения равновесного состояния зависит только от периода полувыведения — около 87,5 процента плато достигается за три периода полувыведения и примерно 97 процентов за пять — и не зависит от дозы или интервала дозирования. Средняя равновесная концентрация определяется скоростью дозирования и клиренсом, в то время как степень колебаний между пиком и минимумом, а также коэффициент накопления зависят от того, насколько короток интервал дозирования относительно периода полувыведения. Когда интервал дозирования велик по сравнению с периодом полувыведения, накопление незначительно; когда он короток, препарат существенно накапливается.

Clinical relevance

Приближение к равновесному состоянию и степень накопления объясняют, почему для полного проявления эффекта многократно дозируемого препарата может потребоваться время и почему содержание препарата увеличивается при некоторых режимах. Эти идеи имеют центральное значение для интерпретации измерений концентрации, проводимых во время текущей терапии. Данная статья описывает базовую кинетику для справки и не содержит рекомендаций по дозированию или индивидуальных советов.

Evidence & guidelines

Описанные здесь взаимосвязи являются стандартными фармакокинетическими результатами, представленными в справочных текстах, таких как Гибальди и Перье (Gibaldi and Perrier) и Роуленд и Тозер (Rowland and Tozer), и исторически обоснованы Вагнером (Wagner). Они являются основополагающим образовательным материалом, а не клиническими рекомендациями.

History

Математика накопления до плато при многократном дозировании была разработана в рамках консолидации компартментной фармакокинетики в двадцатом веке, обобщена в истории этой области Вагнера и кодифицирована в стандартных монографиях.

Key figures

• John G. Wagner
• Milo Gibaldi
• Malcolm Rowland
• Thomas N. Tozer

Seminal works

• gibaldi-perrier-1982
• wagner-1981

Frequently asked questions

Сколько времени требуется для достижения равновесного состояния?

Приблизительно четыре-пять периодов полувыведения, после чего концентрация находится в пределах нескольких процентов от своего плато; это время зависит от периода полувыведения, а не от размера дозы или интервала дозирования.

Что такое коэффициент накопления?

Это фактор, на который концентрация препарата в равновесном состоянии превышает таковую после однократной дозы; он больше, когда интервал дозирования короток относительно периода полувыведения препарата, и близок к единице, когда интервал дозирования велик.