ДНК-метилтрансферазы и TET-ферменты

ДНК-метилтрансферазы (DNMT) присоединяют метильную метку к цитозину, тогда как TET-ферменты (ten-eleven translocation) инициируют ее удаление путем окисления 5-метилцитозина. Вместе они образуют механизм записи и стирания метилирования ДНК: ферменты DNMT3 устанавливают новые паттерны de novo, DNMT1 поддерживает их в процессе репликации, а TET-ферменты обеспечивают активный путь деметилирования.

Definition

ДНК-метилтрансферазы — это ферменты, которые переносят метильную группу на цитозин для установления или поддержания метилирования ДНК, тогда как TET-ферменты — это диоксигеназы, которые окисляют 5-метилцитозин до 5-гидроксиметилцитозина и далее до других продуктов, инициируя активное деметилирование ДНК.

Scope

Статья охватывает семейство DNMT (роли de novo и поддержания) и семейство TET (окисление 5-метилцитозина с целью деметилирования), а также то, как их противоположные активности устанавливают и сбрасывают паттерны метилирования ДНК. Она носит справочно-образовательный характер и не содержит рекомендаций по терапевтическим дозировкам или индивидуализированных советов.

Core questions

• Чем отличаются de novo и поддерживающие метилтрансферазы по функциям?
• Как паттерн метилирования копируется после репликации ДНК?
• Как TET-ферменты инициируют удаление метилирования цитозина?
• Что такое 5-гидроксиметилцитозин и почему он важен?

Key concepts

• DNMT1 (поддерживающая метилтрансфераза)
• DNMT3A и DNMT3B (de novo метилтрансферазы)
• Распознавание гемиметилированной ДНК
• TET1/TET2/TET3 диоксигеназы
• 5-гидроксиметилцитозин
• Активное против пассивного деметилирования

Mechanisms

DNMT3A и DNMT3B устанавливают новые (de novo) паттерны метилирования в процессе развития, перенося метильные группы от S-аденозилметионина на ранее неметилированные цитозины; потеря этих ферментов несовместима с нормальным развитием млекопитающих. DNMT1 действует как фермент поддержания, преимущественно распознавая гемиметилированные CpG-сайты, образующиеся при репликации, и восстанавливая симметричное метилирование, тем самым копируя паттерны в дочерние клетки. TET-ферменты (TET1, TET2, TET3) окисляют 5-метилцитозин до 5-гидроксиметилцитозина и далее до более окисленных оснований; они могут быть удалены и заменены немодифицированным цитозином посредством эксцизионной репарации оснований, обеспечивая активный путь деметилирования, в то время как неспособность поддерживать метилирование во время репликации вызывает пассивное деметилирование. Противоположные активности записи и стирания вместе делают метилирование ДНК динамичной, сбрасываемой меткой.

Clinical relevance

Гены DNMT и TET часто изменяются при гематологических и других злокачественных новообразованиях и изучаются как мишени для лекарственных препаратов, а их активность формирует метиломы, интерпретируемые в эпигеномных исследованиях. Эта статья описывает их молекулярные роли в качестве справочного материала и не является основанием для индивидуальной диагностики или лечения.

Evidence & guidelines

Разделение функций DNMT на de novo и поддержание было установлено Окано и его коллегами, а функция деметилирования TET-ферментов была открыта Тахилиани и его коллегами, которые идентифицировали образование 5-гидроксиметилцитозина, и подтверждена Ито и его коллегами. Обзоры Бёрда, а также Смита и Мейснера интегрируют эти ферменты в более широкий цикл метилирования; механистические детали TET-опосредованного деметилирования в специфических контекстах продолжают уточняться.

History

Концепция поддерживающей метилтрансферазы значительно предшествовала молекулярной идентификации ферментов; клонирование DNMT1, а затем de novo ферментов DNMT3 в 1990-х годах определило механизм записи. Давняя загадка того, как метилирование активно стирается, была разрешена начиная с 2009 года, когда было показано, что TET1 окисляет 5-метилцитозин до 5-гидроксиметилцитозина, выявив ферментативный путь деметилирования и новое модифицированное основание в геноме.

Key figures

• En Li
• Masaki Okano
• Anjana Rao
• Mamta Tahiliani
• Yi Zhang

Seminal works

• okano-1999
• tahiliani-2009
• ito-2010

Frequently asked questions

В чем разница между de novo и поддерживающими метилтрансферазами?

Ферменты de novo (DNMT3A и DNMT3B) добавляют метилирование к ранее неметилированным цитозинам для установления новых паттернов, тогда как поддерживающий фермент (DNMT1) копирует существующее метилирование на новую цепь после репликации ДНК.

Как TET-ферменты удаляют метилирование ДНК?

TET-ферменты окисляют 5-метилцитозин до 5-гидроксиметилцитозина и далее до более окисленных форм; они могут быть репарированы обратно до немодифицированного цитозина, обеспечивая активный путь деметилирования, или метилирование может быть утрачено пассивно, если оно не поддерживается во время репликации.