Муковисцидоз и распространенные генетические заболевания

Муковисцидоз — это аутосомно-рецессивное заболевание, сокращающее продолжительность жизни, вызванное мутациями в гене CFTR, который кодирует хлоридный канал; его дисфункция приводит к образованию густого секрета, повреждающего легкие, поджелудочную железу и другие органы. Это наиболее распространенное наследственное заболевание, сокращающее продолжительность жизни, во многих популяциях европейского происхождения, и здесь оно служит основным примером распространенного моногенного хронического заболевания детского возраста.

Definition

Муковисцидоз — это аутосомно-рецессивное мультисистемное заболевание, вызванное мутациями в гене, кодирующем трансмембранный регулятор проводимости при муковисцидозе (CFTR), хлоридный канал, дисфункция которого приводит к образованию аномально вязкого секрета, поражающего дыхательные пути, поджелудочную железу, кишечник и другие экзокринные органы.

Scope

Эта статья рассматривает муковисцидоз как модель моногенного хронического системного заболевания: дефект гена CFTR, обусловленную им мультиорганную патофизиологию, его наследование и эпидемиологию, а также исторический путь от открытия гена до таргетной терапии мутаций. Она представляет, но не каталогизирует, более широкую категорию распространенных генетических заболеваний детского возраста и содержит перекрестные ссылки на специализированные статьи о генетических заболеваниях. Статья носит справочно-образовательный характер и не содержит рекомендаций по лечению.

Core questions

• Как мутации гена CFTR вызывают мультиорганное заболевание?
• Почему муковисцидоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу?
• Как это заболевание иллюстрирует принципы, общие для распространенных моногенных расстройств?
• Как идентификация причинного гена изменила понимание и лечение заболевания?

Key concepts

• Ген CFTR и хлоридный канал
• Аутосомно-рецессивное наследование
• Взаимосвязь генотипа и фенотипа
• Дефектный ионный транспорт и вязкий секрет
• Мультиорганное экзокринное поражение
• Неонатальный скрининг
• Модуляторная терапия CFTR

Mechanisms

Муковисцидоз вызывается мутациями в гене CFTR, который кодирует регулируемый циклическим АМФ хлоридный канал на апикальной поверхности эпителиальных клеток. Потеря или нарушение функции CFTR нарушает трансэпителиальный транспорт ионов и воды, что приводит к образованию обезвоженного, вязкого секрета. В дыхательных путях это нарушает мукоцилиарный клиренс и приводит к хронической инфекции и прогрессирующему повреждению легких; в поджелудочной железе это закупоривает протоки и вызывает экзокринную недостаточность; аналогичные процессы поражают кишечник, печень и репродуктивный тракт. Поскольку требуются две дефектные копии гена, заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу (Elborn, 2016; Riordan et al., 1989).

Clinical relevance

Муковисцидоз является прототипом распространенного моногенного хронического заболевания детского возраста, требующего пожизненного мультиорганного лечения и иллюстрирующего, как один молекулярный дефект вызывает системное заболевание. Выживаемость значительно улучшилась за десятилетия, превратив некогда смертельное детское заболевание в хроническое состояние, распространяющееся на взрослую жизнь. Эта статья описывает заболевание концептуально и не является основой для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

Epidemiology

Муковисцидоз является одним из наиболее распространенных аутосомно-рецессивных заболеваний, сокращающих продолжительность жизни, в популяциях европейского происхождения, с более низкой зарегистрированной частотой в других этнических группах, и все чаще выявляется с помощью неонатального скрининга (Elborn, 2016). Частота носительства значительна в пораженных популяциях, что соответствует его рецессивному наследованию.

Evidence & guidelines

Обобщенные здесь патофизиология и клинические рамки основаны на крупном обзорном исследовании (Elborn, 2016); молекулярная основа опирается на идентификацию и клонирование гена CFTR (Riordan et al., 1989); а принцип таргетного лечения мутаций иллюстрируется испытанием потенцирующего средства CFTR у пациентов с мутацией G551D (Ramsey et al., 2011). Конкретные терапевтические режимы регулируются текущими консенсусными рекомендациями, которые не воспроизводятся в этой справочной статье.

History

Муковисцидоз был выделен как отдельное заболевание в 1930-х годах, когда Дороти Андерсен описала характерные изменения поджелудочной железы. Важный поворотный момент наступил в 1989 году с идентификацией и клонированием гена CFTR, что выявило молекулярную причину (Riordan et al., 1989). Десятилетия спустя препараты, непосредственно воздействующие на дефектный белок CFTR — начиная с потенцирующего средства, эффективного при мутации G551D, — открыли эру мутационно-специфической терапии (Ramsey et al., 2011).

Seminal works

• elborn-2016
• riordan-1989
• ramsey-2011

Frequently asked questions

Почему муковисцидоз поражает так много разных органов?

Белок CFTR является хлоридным каналом, присутствующим в эпителиальных клетках по всему телу, поэтому его дисфункция нарушает секрецию в дыхательных путях, поджелудочной железе, кишечнике, печени и репродуктивном тракте, вызывая мультиорганное заболевание из-за одного дефекта гена.

Что означает, что муковисцидоз является аутосомно-рецессивным?

Ребенок заболевает муковисцидозом только тогда, когда обе копии гена CFTR несут мутации, вызывающие заболевание; люди с одной измененной копией обычно являются здоровыми носителями.