Временная взаимосвязь и время возникновения события

Временная взаимосвязь — это требование, согласно которому нежелательное явление должно следовать за воздействием лекарственного средства, а не предшествовать ему, и возникать в биологически правдоподобный интервал. Поскольку причина должна предшествовать своему следствию, время является единственным критерием, нарушение которого само по себе может сделать причинно-следственную связь с лекарственным средством несостоятельной, и оно лежит в основе каждого метода оценки причинности.

Definition

Временная взаимосвязь — это критерий, согласно которому нежелательное явление должно начинаться после введения лекарственного средства и в интервале, совместимом с фармакологией препарата и ожидаемым механизмом реакции, обеспечивая необходимое (хотя и недостаточное) условие времени для приписывания события лекарственному средству.

Scope

Эта статья охватывает роль времени до начала, идею правдоподобного окна латентности для различных типов реакций и то, как время взаимодействует с дозой, продолжительностью и отменой препарата. Это методологический справочник по критерию причинности, а не руководство по интерпретации времени в лечении любого отдельного пациента.

Core questions

• Почему временное предшествование является необходимым условием для причинно-следственной связи с лекарственным средством?
• Что считается биологически правдоподобным временем до начала для различных типов нежелательных реакций?
• Как время взаимодействует с отменой препарата, дозой и продолжительностью воздействия?
• Почему правдоподобное время является необходимым, но не достаточным для установления причинности?

Key concepts

• Временное предшествование (причина до следствия)
• Время до начала / латентность
• Правдоподобное окно латентности
• Немедленные против отсроченных реакций
• Классификация реакций по временному течению
• Взаимодействие времени с дозой и продолжительностью
• Необходимое, но не достаточное условие

Mechanisms

Событие, которое началось до приема лекарственного средства, не могло быть вызвано им, поэтому временное предшествование является логическим предварительным условием для атрибуции. Помимо простого предшествования, интервал между воздействием и началом должен соответствовать тому, как, по-видимому, возникает реакция: немедленная гиперчувствительность может появиться в течение нескольких минут, дозозависимые токсические эффекты накапливаются в течение курса лечения, а некоторые реакции характерно задерживаются на дни или недели или появляются только после отмены. Системы, которые классифицируют реакции по их временному течению, такие как подход доза, временное течение и восприимчивость (DoTS), делают эти ожидания явными, чтобы наблюдаемое начало можно было оценить как правдоподобное или неправдоподобное (Aronson & Ferner 2003). Правдоподобное время, подкрепленное последовательной отменой препарата, усиливает причинно-следственный вывод, но поскольку многие нелекарственные причины также могут случайно следовать за воздействием, удовлетворительное время является необходимым, а не достаточным (Hill 1965; Naranjo 1981).

Clinical relevance

Время до начала регистрируется в каждом индивидуальном отчете о безопасности случая и оценивается в структурированных алгоритмах, поэтому оценка временной правдоподобности является центральной для оценки доказательств фармаконадзора. Статья объясняет, как время интерпретируется как доказательство, и не является основой для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

Evidence & guidelines

Брэдфорд Хилл назвал темпоральность единственным соображением, на котором он настаивал бы для причинно-следственной интерпретации, поскольку причина должна предшествовать следствию (Hill 1965). В оценке лекарственных реакций этот принцип реализуется через пункты «время до начала» в алгоритмах, таких как шкала Наранхо (Naranjo 1981), и через классификацию временного течения в системе DoTS (Aronson & Ferner 2003), которые вместе делают время рутинным, явным элементом атрибуции.

History

Приоритет времени в причинно-следственном рассуждении был сформулирован для эпидемиологии Брэдфордом Хиллом в 1965 году, который выделил темпоральность как незаменимую. Методы безопасности лекарственных средств затем внедрили этот критерий: алгоритм Наранхо 1981 года оценивал, последовало ли событие за введением, а более поздние классификации, такие как DoTS, явно организовывали реакции по их временному течению, уточняя понятие правдоподобного окна латентности.

Debates

Насколько широким должно быть окно правдоподобного времени до начала?

Реакции варьируются от немедленных до сильно отсроченных, поэтому фиксированное окно латентности рискует исключить подлинные отсроченные реакции или допустить случайные; классификации временного течения пытаются установить ожидания, специфичные для типа, но оценка правдоподобности для необычной реакции остается вопросом фармакологического рассуждения.

Key figures

• Austin Bradford Hill
• Cesar A. Naranjo
• Jeffrey K. Aronson
• Robin E. Ferner

Seminal works

• hill-1965
• naranjo-1981

Frequently asked questions

Почему время так важно при оценке причинности?

Поскольку причина должна предшествовать своему следствию, нежелательное явление, которое началось до введения лекарственного средства, не может быть ему приписано, а начало вне биологически правдоподобного интервала ослабляет аргументы в пользу причинно-следственной связи с лекарственным средством.

Достаточно ли правдоподобного времени, чтобы доказать, что лекарственное средство вызвало реакцию?

Нет. Правдоподобное время является необходимым, но не достаточным, потому что нелекарственные причины также могут случайно следовать за воздействием; время должно сочетаться с отменой, повторным назначением и исключением альтернативных причин.