Пенициллины и цефалоспорины

Пенициллины и цефалоспорины — это два старейших и наиболее широко используемых подкласса бета-лактамных антибиотиков. Пенициллины построены на пенамовом ядре (бета-лактамное кольцо, слитое с пятичленным тиазолидиновым кольцом), тогда как цефалоспорины построены на цефемовом ядре (бета-лактамное кольцо, слитое с шестичленным дигидротиазиновым кольцом). Модификации боковых цепей привели к появлению последовательных семейств, которые различаются по антибактериальному спектру и стабильности к бета-лактамазам.

Definition

Пенициллины и цефалоспорины — это бета-лактамные антибиотики, имеющие общий механизм действия, связанный с транспептидазой клеточной стенки, но различающиеся своими конденсированными кольцевыми системами — пенамовой для пенициллинов, цефемовой для цефалоспоринов — и боковыми цепями, которые регулируют их спектр и ферментативную стабильность.

Scope

Эта тема охватывает основные структуры пенициллинов и цефалоспоринов, влияние химии боковых цепей на их спектр и стабильность к бета-лактамазам, обоснование поколений цефалоспоринов и основные механизмы резистентности, влияющие на них. Это справочный обзор, который не содержит рекомендаций по дозировке или терапии.

Core questions

• Чем структурно отличаются пенамовое и цефемовое ядра?
• Что описывает концепция поколений цефалоспоринов?
• Как модификации боковых цепей изменяют спектр и стабильность к бета-лактамазам?

Key concepts

• Пенамовое ядро
• Цефемовое ядро
• 6-аминопенициллановая кислота (6-АПК)
• 7-аминоцефалоспорановая кислота (7-АЦК)
• Полусинтетические боковые цепи
• Поколения цефалоспоринов
• Стабильность к пенициллиназе
• PBP2a и метициллинрезистентность

Mechanisms

Оба подкласса действуют через общий бета-лактамный механизм — ацилирование транспептидаз пенициллинсвязывающих белков и нарушение сшивания пептидогликана. Их фармакологические различия обусловлены химическими особенностями вокруг ядра: природные пенициллины разрушаются желудочной кислотой и стафилококковой пенициллиназой, тогда как полусинтетические боковые цепи привели к появлению кислотостабильных, пенициллиназостабильных (антистафилококковых) и пенициллинов с более широким спектром действия. Цефалоспорины, различающиеся по двум позициям боковых цепей на цефемовом ядре, группируются в поколения, которые в целом демонстрируют тенденцию от грамположительного к расширенному грамотрицательному охвату и большей стабильности ко многим бета-лактамазам (Bush & Bradford, 2016). Резистентность возникает из-за бета-лактамаз, которые гидролизуют эти агенты, и из-за измененных ПСБ — в частности, PBP2a, транспептидазы с низким сродством, которая придает метициллинрезистентность стафилококкам (Fisher & Mobashery, 2016; David & Daum, 2010).

Clinical relevance

Пенициллины и цефалоспорины иллюстрируют, как химическая модификация одной основы расширяет и изменяет антибактериальный спектр, и являются эталонными агентами для изучения фармакологии бета-лактамов, гиперчувствительности и резистентности. Эта статья описывает классы для образовательной ориентации и не является руководством по выбору лекарств, дозировке или лечению аллергии.

Epidemiology

Резистентность среди грамположительных и грамотрицательных патогенов неоднократно меняла клиническую роль этих препаратов: стафилококковая пенициллиназа сделала ранний пенициллин неэффективным против многих стафилококков, а приобретение PBP2a привело к появлению метициллинрезистентного золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus), основного нозокомиального и внебольничного патогена (David & Daum, 2010). Бета-лактамазы расширенного спектра действия аналогичным образом компрометируют многие цефалоспорины у грамотрицательных бактерий (Bush & Bradford, 2016).

Evidence & guidelines

Выбор и отчетность по этим агентам основаны на стандартизированном тестировании чувствительности и пороговых значениях, поддерживаемых такими организациями, как EUCAST и CLSI; этот обзор обобщает взаимосвязи структуры и спектра, а не пересказывает какие-либо конкретные рекомендации по лечению.

History

Пенициллин был первым бета-лактамом, используемым в клинической практике, но Абрахам и Чейн (Abraham and Chain, 1940) вскоре описали бактериальную пенициллиназу, и стафилококковая пенициллиназа позже подорвала его активность. Выделение пенициллинового и цефалоспоринового ядер (6-АПК и 7-АЦК) позволило проводить полусинтетический синтез, производя кислото- и пенициллиназостабильные пенициллины и последовательные поколения цефалоспоринов с расширяющимся спектром действия (Bush & Bradford, 2016).

Key figures

• Ernst Chain
• Edward Abraham
• Karen Bush

Seminal works

• abraham-chain-1940
• bush-bradford-2016

Frequently asked questions

В чем структурное различие между пенициллинами и цефалоспоринами?

Пенициллины имеют бета-лактамное кольцо, слитое с пятичленным тиазолидиновым кольцом (пенамовое ядро); цефалоспорины имеют его слитым с шестичленным дигидротиазиновым кольцом (цефемовое ядро).

Что означают поколения цефалоспоринов?

Это группировка, которая в целом отслеживает изменение антибактериального спектра и стабильности к бета-лактамазам у последовательно разработанных цефалоспоринов; эта схема является описательной и сама по себе не диктует клиническое применение.