Классы противовирусных препаратов и механизмы их действия

Противовирусные препараты группируются по этапу цикла репликации вируса, который они блокируют: прикрепление и проникновение, репликация генома, процессинг полипротеинов, интеграция или высвобождение. Поскольку вирусы используют клеточный аппарат хозяина, каждый класс оценивается по тому, насколько избирательно он воздействует на вирусную мишень, не затрагивая при этом хозяина, что является основой его терапевтического индекса.

Definition

Классы противовирусных препаратов — это категории агентов, определяемые этапом вирусной репликации и молекулярной мишенью, которую они ингибируют (например, вирусные полимеразы, протеазы, интегразы, рецепторы проникновения или ферменты высвобождения), при этом каждый класс имеет общий механизм действия, подавляющий распространение вируса.

Scope

Эта тема охватывает основные противовирусные механизмы и классы препаратов, которые их используют: ингибиторы проникновения и слияния, нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы полимеразы, ингибиторы протеазы, ингибиторы интегразы и ингибиторы нейраминидазы (высвобождения). В ней объясняется, как каждый класс работает на молекулярном уровне. Она не содержит рекомендаций по дозировке или назначению.

Core questions

• Какие этапы вирусной репликации являются мишенями для лекарств?
• Чем нуклеозидные аналоги отличаются от ненуклеозидных ингибиторов?
• Почему ингибиторы протеазы и интегразы эффективны против ретровирусов, таких как ВИЧ?
• Как ингибиторы нейраминидазы действуют против гриппа?
• Что определяет избирательную токсичность и терапевтический индекс противовирусного препарата?

Key concepts

• Цикл репликации вируса как последовательность мишеней для лекарств
• Ингибиторы проникновения и слияния
• Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги
• Ненуклеозидные ингибиторы полимеразы
• Ингибиторы вирусной протеазы
• Ингибиторы переноса цепи интегразой
• Ингибиторы нейраминидазы (высвобождения)
• Избирательная токсичность и терапевтический индекс

Mechanisms

Каждый класс прерывает отдельный этап. Ингибиторы проникновения и слияния блокируют прикрепление к клетке-хозяину или слияние с ней. Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги встраиваются в растущий вирусный геном вирусной полимеразой, вызывая обрыв цепи или летальный мутагенез; ненуклеозидные ингибиторы связываются с полимеразой аллостерически. Ингибиторы протеазы предотвращают расщепление вирусных полипротеинов на функциональные единицы, а ингибиторы интегразы препятствуют встраиванию ретровирусной ДНК в хроматин хозяина — оба механизма играют ключевую роль в терапии ВИЧ, как рассмотрено Артсом и Хазудой (Arts and Hazuda, 2012). Ингибиторы нейраминидазы предотвращают высвобождение дочерних вирионов гриппа, механизм действия осельтамивира, исследованный Николсоном и соавт. (Nicholson et al., 2000). Де Клерк и Ли (De Clercq and Li, 2016) каталогизируют эти классы среди одобренных агентов за пять десятилетий, а ингибитор полимеразы ремдесивир, изученный Бейгелем и соавт. (Beigel et al., 2020), является примером стратегии нуклеотидных аналогов, примененной к новому вирусу.

Clinical relevance

Знание класса препарата позволяет предсказать его спектр действия, вероятные пути развития резистентности и возможности комбинирования с другими препаратами, поэтому классификация, основанная на механизме действия, лежит в основе рационального использования противовирусных средств. Эта статья объясняет, как действуют классы препаратов и как их эффект был продемонстрирован в исследованиях; она не является руководством по выбору или дозированию какого-либо конкретного препарата.

History

Противовирусная химиотерапия началась в 1960-х годах с ранних нуклеозидных аналогов и развивалась в эпоху ВИЧ, когда комбинированные режимы ингибиторов обратной транскриптазы, протеазы, а затем и интегразы изменили прогноз, как рассказано Артсом и Хазудой (Arts and Hazuda, 2012). Де Клерк и Ли (De Clercq and Li, 2016) прослеживают более широкую историю одобренных противовирусных препаратов, а быстрое перепрофилирование ремдесивира для COVID-19 (Beigel et al., 2020) расширило линию ингибиторов полимеразы для борьбы с новой угрозой.

Key figures

• Erik De Clercq

Seminal works

• declercq-li-2016
• arts-hazuda-2012

Frequently asked questions

Как определяется класс противовирусных препаратов?

Он определяется этапом жизненного цикла вируса и молекулярной мишенью, которую он блокирует, такой как вирусная полимераза, протеаза, интеграза или фермент высвобождения, поэтому препараты одного класса имеют общий механизм действия.

Почему классов противовирусных препаратов меньше, чем классов антибактериальных препаратов?

Вирусы реплицируются, используя собственный клеточный аппарат хозяина, оставляя меньше уникально вирусных мишеней для атаки без вреда для клеток хозяина, что ограничивает количество избирательно токсичных классов препаратов.