Антиагреганты

Антиагреганты ингибируют активацию и агрегацию тромбоцитов — процессы первичного гемостаза, лежащие в основе артериального тромбоза. Основные классы действуют на различных этапах пути активации тромбоцитов: аспирин необратимо блокирует синтез тромбоксана, ингибиторы P2Y12 блокируют АДФ-опосредованное усиление, а ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa блокируют конечный общий этап фибриноген-опосредованной агрегации. Они являются краеугольным камнем лечения и профилактики атеротромботических артериальных заболеваний.

Definition

Антиагреганты — это лекарственные средства, которые подавляют активацию и агрегацию тромбоцитов путем ингибирования синтеза тромбоксана А2, рецептора АДФ тромбоцитов (P2Y12) или интегрина гликопротеина IIb/IIIa, тем самым уменьшая образование тромбов, обусловленных тромбоцитами (артериальных).

Scope

Эта статья охватывает путь активации тромбоцитов как мишень для лекарственных препаратов, основные классы антиагрегантов и их механизмы действия, а также концепцию двойной антитромбоцитарной терапии, сочетающей аспирин с ингибитором P2Y12. Это справочное описание класса препаратов, а не руководство по дозированию или лечению.

Core questions

• Как активируются тромбоциты и на какие этапы этого пути действуют антиагреганты?
• Чем необратимое ингибирование циклооксигеназы аспирином отличается от обратимых антиагрегантных механизмов?
• Что отличает ингибиторы P2Y12 друг от друга по обратимости и метаболизму?
• Почему аспирин и ингибитор P2Y12 часто комбинируются в качестве двойной антитромбоцитарной терапии при артериальных заболеваниях?

Key concepts

• Адгезия, активация и агрегация тромбоцитов
• Тромбоксан А2 и ингибирование циклооксигеназы-1
• Необратимое (аспирин) против обратимого ингибирования
• Антагонизм рецепторов P2Y12 (АДФ)
• Интегрин гликопротеина IIb/IIIa и конечный общий путь
• Двойная антитромбоцитарная терапия
• Атеротромбоз и богатые тромбоцитами артериальные тромбы

Mechanisms

Тромбоциты прилипают к обнаженному субэндотелию, активируются и агрегируют посредством фибриногеновых мостиков между рецепторами гликопротеина IIb/IIIa; активация усиливается высвобождаемыми медиаторами, включая тромбоксан А2 и АДФ. Дави и Патроно описывают, как этот процесс лежит в основе атеротромбоза. Аспирин необратимо ацетилирует циклооксигеназу-1, полностью подавляя выработку тромбоксана А2 тромбоцитами на протяжении всей их жизни, что, как показали Патроно и коллеги, является основой для применения низких доз аспирина. Ингибиторы P2Y12 блокируют АДФ-рецептор, который усиливает активацию: клопидогрел и прасугрел являются тиенопиридиновыми пролекарствами, которые связываются необратимо, тогда как тикагрелор связывается обратимо и не требует метаболической активации. Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa блокируют конечный общий интегринный этап агрегации. Поскольку эти механизмы частично дополняют друг друга, аспирин и ингибитор P2Y12 часто комбинируются в качестве двойной антитромбоцитарной терапии.

Clinical relevance

Антиагреганты играют центральную роль в профилактике и лечении атеротромботических событий, таких как острые коронарные синдромы и ишемический инсульт, и их применение обобщено в рекомендациях ACCP по антитромбоцитарной терапии. Эта статья объясняет, как действует этот класс препаратов и чем отличаются его представители; это справочная информация, а не основа для принятия решений о дозировании или индивидуальном лечении.

Epidemiology

Аспирин и ингибиторы P2Y12 входят в число наиболее широко используемых сердечно-сосудистых препаратов. Как и в случае с антикоагулянтами, основным побочным эффектом является кровотечение, и баланс между ишемической пользой и риском кровотечения, особенно при двойной антитромбоцитарной терапии, является повторяющейся темой в литературе по клиническим исследованиям и рекомендациям.

History

Антиагрегантное действие аспирина посредством ингибирования циклооксигеназы было выяснено в начале 1970-х годов, что привело к созданию первого широко используемого антиагреганта. Тиенопиридины, тиклопидин, а затем клопидогрел, ввели блокаду рецепторов P2Y12, а ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa последовали для применения в острых состояниях. Новые ингибиторы P2Y12, такие как прасугрел и обратимый, не являющийся пролекарством тикагрелор, оцененные в сравнении с клопидогрелом в исследованиях, включая работу Валлентина и коллег, расширили класс препаратов при острых коронарных синдромах.

Debates

Как следует соотносить пользу от интенсифицированной антитромбоцитарной терапии с риском кровотечений?

Более мощные или комбинированные антитромбоцитарные режимы уменьшают ишемические события, но увеличивают кровотечения, и вопрос о том, как взвесить этот компромисс, включая выбор и продолжительность двойной антитромбоцитарной терапии, является постоянным предметом внимания в литературе по клиническим исследованиям и рекомендациям.

Key figures

• Carlo Patrono
• Giovanni Davi
• Lars Wallentin
• John Eikelboom

Seminal works

• patrono-2005
• davi-2007
• wallentin-2009

Frequently asked questions

Чем антиагрегант отличается от антикоагулянта?

Антиагреганты ингибируют активацию и агрегацию тромбоцитов — этап первичного гемостаза, который приводит к образованию богатых тромбоцитами артериальных тромбов, тогда как антикоагулянты действуют на каскад коагуляции и образование фибрина. Эти два класса нацелены на разные звенья гемостаза.

Почему антиагрегантный эффект аспирина длится долго при низких дозах?

Аспирин необратимо инактивирует циклооксигеназу-1 в тромбоцитах, и поскольку тромбоциты не могут синтезировать новый фермент, потеря выработки тромбоксана сохраняется на протяжении всего срока жизни тромбоцита до образования новых тромбоцитов.