Гепарин и низкомолекулярные гепарины

Гепарин и низкомолекулярные гепарины (НМГ) являются парентеральными антикоагулянтами, которые действуют опосредованно, связываясь с естественным ингибитором антитромбином и потенцируя его действие. Нефракционированный гепарин представляет собой гетерогенную смесь гликозаминогликановых цепей, тогда как НМГ являются более короткими фрагментами с более предсказуемым, преимущественно анти-Ха-действием. Оба препарата являются основополагающими средствами для быстрой антикоагуляции, необходимой при острых тромботических состояниях.

Definition

Гепарины — это непрямые парентеральные антикоагулянты, которые связываются с антитромбином и ускоряют его инактивацию тромбина и фактора Ха; низкомолекулярные гепарины представляют собой деполимеризованные фракции с относительно большей анти-Ха активностью и более предсказуемой фармакокинетикой.

Scope

Эта статья охватывает механизм действия гепарина и НМГ как потенцирующих антитромбин средств, фармакологические различия между нефракционированными и низкомолекулярными препаратами, принципы лабораторного мониторинга и характерный побочный эффект — гепарин-индуцированную тромбоцитопению. Это справочное описание класса препаратов, а не руководство по дозированию или лечению.

Core questions

• Как гепарин вызывает антикоагуляцию опосредованно через антитромбин, а не действует непосредственно на факторы свертывания?
• Какие фармакологические различия отличают нефракционированный гепарин от низкомолекулярных гепаринов?
• Почему нефракционированный гепарин контролируется, в то время как низкомолекулярные гепарины часто назначаются без рутинного мониторинга?
• Что такое гепарин-индуцированная тромбоцитопения и почему это парадоксальное протромботическое осложнение?

Key concepts

• Потенцирование антитромбина
• Пентасахаридная последовательность связывания
• Активность против тромбина (анти-IIa) по сравнению с активностью против фактора Ха
• Нефракционированный гепарин против низкомолекулярного гепарина
• Мониторинг активированного частичного тромбопластинового времени и анти-Ха активности
• Нейтрализация протамином
• Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ)

Mechanisms

Гепарин связывается с антитромбином посредством специфической пентасахаридной последовательности, вызывая конформационное изменение, которое значительно ускоряет инактивацию антитромбином тромбина (фактора IIa) и фактора Ха. Ингибирование тромбина требует гепариновых цепей, достаточно длинных для одновременного связывания антитромбина и тромбина, поэтому короткие цепи НМГ преимущественно ингибируют фактор Ха, а не тромбин, что дает более высокое соотношение анти-Ха к анти-IIa активности. Хирш и коллеги подробно описывают, как это различие, наряду с уменьшенным связыванием с белками плазмы и клетками, придает НМГ более предсказуемый дозозависимый эффект и более длительный период полувыведения, чем нефракционированному гепарину. Нефракционированный гепарин обычно контролируется по активированному частичному тромбопластиновому времени или анти-Ха анализу и может быть нейтрализован протамином, тогда как НМГ лишь частично нейтрализуются протамином.

Clinical relevance

Гепарины широко используются для обеспечения быстрой антикоагуляции при венозной тромбоэмболии, острых коронарных синдромах и во время процедур, требующих экстракорпорального кровообращения, а их фармакология лежит в основе рекомендаций ACCP по парентеральным антикоагулянтам. Эта статья объясняет, как действует этот класс препаратов и чем отличаются его препараты; она предназначена для справочного образования, а не в качестве основы для дозирования или принятия индивидуальных решений о лечении.

Epidemiology

Гепарины являются одними из наиболее часто назначаемых парентеральных препаратов у госпитализированных пациентов. Кровотечение является основным дозозависимым побочным эффектом, а гепарин-индуцированная тромбоцитопения, хотя и нечастая, является клинически важным иммуноопосредованным осложнением, которое чаще встречается при использовании нефракционированного гепарина, чем низкомолекулярного.

History

Гепарин был открыт в 1916 году и вошел в клиническую практику в конце 1930-х — 1940-х годах как первый практичный быстродействующий антикоагулянт. Признание того, что деполимеризованные фрагменты сохраняют анти-Ха активность с более предсказуемой фармакокинетикой, привело к разработке низкомолекулярных гепаринов в 1980-х годах, которые постепенно заменили нефракционированный гепарин для многих показаний, поскольку их часто можно было вводить подкожно без рутинного мониторинга.

Debates

Когда необходим рутинный антикоагулянтный мониторинг для гепаринов?

Переменная, зависящая от связывания с белками реакция на нефракционированный гепарин обычно требует лабораторного мониторинга, тогда как низкомолекулярные гепарины обычно назначаются в фиксированных дозах, основанных на весе, без рутинного мониторинга, хотя мониторинг обсуждается для отдельных групп населения.

Key figures

• Jack Hirsh
• Theodore Warkentin
• Gowthami Arepally

Seminal works

• hirsh-2001-heparin
• arepally-2006

Frequently asked questions

Чем низкомолекулярный гепарин отличается от нефракционированного гепарина?

Низкомолекулярный гепарин состоит из более коротких цепей, которые преимущественно ингибируют фактор Ха, а не тромбин, меньше связываются с белками плазмы и, следовательно, имеют более предсказуемый дозозависимый эффект и более длительный период полувыведения, что позволяет использовать фиксированные дозы, основанные на весе, подкожно без рутинного мониторинга во многих случаях.

Что такое гепарин-индуцированная тромбоцитопения?

Это иммуноопосредованная реакция, при которой антитела к комплексам гепарин-тромбоцитарный фактор 4 активируют тромбоциты, вызывая снижение количества тромбоцитов и, парадоксальным образом, повышенный риск тромбоза; она чаще встречается при использовании нефракционированного гепарина, чем низкомолекулярного.