Прямые оральные антикоагулянты

Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) — это пероральные препараты, которые ингибируют один специфический фактор свертывания крови: либо тромбин (прямой ингибитор тромбина дабигатран), либо фактор Xa (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан). В отличие от антагонистов витамина К, они действуют непосредственно на свою мишень, не завися от антитромбина или истощения синтеза факторов, что обеспечивает быстрое начало действия, предсказуемую дозозависимость и меньшие требования к рутинному мониторингу.

Definition

Прямые оральные антикоагулянты — это перорально вводимые агенты, которые обратимо и непосредственно ингибируют один активированный фактор свертывания крови, либо тромбин (фактор IIa), либо фактор Xa, не требуя антитромбина в качестве кофактора.

Scope

Эта статья охватывает два механистических подкласса ПОАК (прямые ингибиторы тромбина и прямые ингибиторы фактора Xa), объясняет, чем их прямое, таргетное действие отличается от действия гепаринов и антагонистов витамина К, описывает ключевые исследования, которые утвердили их применение при фибрилляции предсердий, и разработку специфических антидотов. Это справочное описание класса препаратов, а не руководство по дозированию или лечению.

Core questions

• Чем прямое ингибирование тромбина или фактора Xa отличается от непрямых механизмов действия гепаринов и антагонистов витамина К?
• Почему прямые оральные антикоагулянты обычно не требуют рутинного мониторинга коагуляции?
• Что показали основные исследования при фибрилляции предсердий об этих препаратах по сравнению с варфарином?
• Как осуществляется обращение действия прямых оральных антикоагулянтов и какие специфические антидоты были разработаны?

Key concepts

• Прямое ингибирование тромбина (фактора IIa)
• Прямое ингибирование фактора Xa
• Антитромбин-независимое действие
• Предсказуемая фармакокинетика с фиксированной дозой
• Почечный против печеночного клиренса
• Специфические антидоты (идаруцизумаб, андексанет альфа)
• Дизайн исследований не меньшей эффективности при фибрилляции предсердий

Mechanisms

Прямые оральные антикоагулянты связываются со своим целевым фактором свертывания крови непосредственно и обратимо. Дабигатран ингибирует тромбин — фермент, который превращает фибриноген в фибрин и активирует тромбоциты; ингибиторы фактора Xa (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан) блокируют фактор Xa — точку схождения внутреннего и внешнего путей свертывания, которая генерирует тромбин. Поскольку они не зависят от антитромбина и действуют на циркулирующий фермент, а не на синтез факторов, они имеют быстрое начало и прекращение действия, а также предсказуемую дозозависимость, что обычно позволяет использовать фиксированное дозирование без рутинного мониторинга. Клиренс различается для разных препаратов, при этом дабигатран в значительной степени выводится почками. Были разработаны специфические антидоты: идаруцизумаб для дабигатрана и андексанет альфа для ингибиторов фактора Xa, а Леви и соавт. описывают принципы их применения.

Clinical relevance

Крупные рандомизированные исследования, включая исследования дабигатрана, ривароксабана и апиксабана в сравнении с варфарином, подтвердили эффективность ПОАК для профилактики инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий и для лечения венозной тромбоэмболии, и теперь они отражены в рекомендациях по применению пероральных антикоагулянтов. Эта статья обобщает принципы действия этого класса препаратов и доказательства, которые определили его применение; это справочное образование, а не основа для дозирования или принятия индивидуальных решений о лечении.

Epidemiology

С момента своего появления прямые оральные антикоагулянты стали широко используемыми пероральными антикоагулянтами для лечения фибрилляции предсердий и венозной тромбоэмболии, во многих случаях вытесняя антагонисты витамина К. Как и для всех антитромботических средств, кровотечение является основным побочным эффектом, и наличие специфических антидотов стало важной частью их внедрения.

History

Прямые оральные антикоагулянты появились в конце 2000-х — начале 2010-х годов как альтернативы варфарину, позволяющие избежать рутинного мониторинга. Исследование RE-LY дабигатрана (Connolly и соавт., 2009), исследование ROCKET-AF ривароксабана (Patel и соавт., 2011) и исследование ARISTOTLE апиксабана (Granger и соавт., 2011) сравнивали эти агенты с варфарином при фибрилляции предсердий, а затем были разработаны специфические антидоты для решения проблемы первоначального отсутствия противоядий.

Debates

Как следует управлять антикоагулянтным эффектом и обращением действия ПОАК без рутинного мониторинга?

ПОАК предназначены для фиксированного дозирования без рутинного мониторинга, но кровотечения, срочные операции и передозировки подняли вопросы об измерении эффекта препарата и его обращении, которые были решены благодаря разработке специфических антидотов и лабораторных рекомендаций.

Key figures

• Stuart Connolly
• Christopher Granger
• Manesh Patel
• Jerrold Levy

Seminal works

• connolly-2009
• patel-2011
• granger-2011

Frequently asked questions

Что ингибируют прямые оральные антикоагулянты?

Каждый ПОАК непосредственно и обратимо ингибирует один активированный фактор свертывания крови: дабигатран ингибирует тромбин (фактор IIa), в то время как ривароксабан, апиксабан и эдоксабан ингибируют фактор Xa. Они действуют на циркулирующий фермент, не нуждаясь в антитромбине в качестве кофактора.

Почему прямые оральные антикоагулянты обычно не требуют рутинного мониторинга?

Их прямое, таргетное действие обеспечивает предсказуемую связь между дозой и антикоагулянтным эффектом, поэтому фиксированное дозирование обычно достигает желаемого эффекта без лабораторного мониторинга, необходимого для антагонистов витамина К.