Антагонисты витамина К

Антагонисты витамина К (АВК), прототипом которых является варфарин, представляют собой пероральные антикоагулянты, блокирующие рециркуляцию витамина К и тем самым снижающие синтез функциональных факторов свертывания крови в печени. Их эффект развивается постепенно, значительно варьирует у разных людей и требует лабораторного контроля, что делает их классическим примером препарата с узким терапевтическим индексом.

Definition

Антагонисты витамина К — это пероральные антикоагулянты, которые ингибируют витамин К-эпоксидредуктазу, блокируя гамма-карбоксилирование, необходимое для образования функциональных витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX и X) и антикоагулянтных белков C и S.

Scope

Эта статья охватывает механизм ингибирования антагонистами витамина К цикла витамин К-эпоксидредуктазы, последующее истощение витамин К-зависимых факторов свертывания крови, обоснование мониторинга МНО, а также генетические и диетические факторы, влияющие на вариабельность ответа на лечение. Это справочное описание класса препаратов, которое не содержит рекомендаций по дозировке или лечению.

Core questions

• Как ингибирование рециркуляции витамина К снижает синтез функциональных факторов свертывания крови?
• Почему антикоагулянтный эффект антагониста витамина К имеет отсроченное начало и прекращение действия, а не немедленный эффект?
• Почему для мониторинга терапии используется международное нормализованное отношение (МНО) и что оно стандартизирует?
• Какие генетические и диетические факторы объясняют широкую вариабельность в требуемых дозах у разных людей?

Key concepts

• Ингибирование витамин К-эпоксидредуктазы (VKORC1)
• Витамин К-зависимые факторы свертывания крови (II, VII, IX, X)
• Гамма-карбоксилирование остатков глутамата
• Белки C и S и транзиторная гиперкоагуляция
• Международное нормализованное отношение (МНО) и протромбиновое время
• Фармакогенетика CYP2C9 и VKORC1
• Витамин К и диетические взаимодействия

Mechanisms

Антагонисты витамина К ингибируют фермент витамин К-эпоксидредуктазу, который регенерирует восстановленный витамин К из его окисленного эпоксида. Восстановленный витамин К является кофактором для гамма-карбоксилирования остатков глутамата на факторах свертывания крови II, VII, IX и X — модификации, необходимой для их связывания с кальцием и сборки на фосфолипидных поверхностях. Истощая пул восстановленного витамина К, эти препараты уменьшают количество продуцируемых функциональных факторов свертывания крови. Поскольку циркулирующие факторы должны обновиться до появления эффекта, антикоагуляция развивается в течение нескольких дней; та же логика применима и к ее отмене. Антикоагулянтные белки C и S также являются витамин К-зависимыми и снижаются первыми, что может вызывать временные прокоагулянтные эффекты в начале терапии. Хирш и коллеги описывают, как МНО стандартизирует реакцию протромбинового времени в разных лабораториях, а Ридер и коллеги показали, что гаплотипы VKORC1, наряду с метаболизмом CYP2C9, объясняют значительную часть межиндивидуальной вариации в требуемой дозе.

Clinical relevance

Антагонисты витамина К на протяжении десятилетий были основными пероральными антикоагулянтами для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий и венозных тромбоэмболиях, а руководства ACCP документируют их применение и мониторинг. Эта статья описывает их фармакологию и причины, по которым они требуют мониторинга; это справочное образование, а не основа для принятия решений о дозировке или индивидуальном лечении.

Epidemiology

Варфарин и родственные кумарины были одними из наиболее широко используемых пероральных антикоагулянтов во всем мире. Их узкий терапевтический индекс, многочисленные лекарственные и диетические взаимодействия, а также фармакогенетическая вариабельность делают кровотечения и нестабильный контроль антикоагуляции важными практическими проблемами, которые послужили стимулом для разработки альтернативных пероральных препаратов.

History

Кумариновые антикоагулянты возникли в результате исследования геморрагического заболевания крупного рогатого скота, вызванного испорченным сеном донника. Работа, возглавляемая Карлом Полом Линком в 1930-х и 1940-х годах, привела к выделению дикумарола и созданию варфарина, который сначала использовался как родентицид, а затем как антикоагулянт для человека. Введение МНО в 1980-х годах стандартизировало мониторинг в разных лабораториях, а фармакогенетические исследования в 2000-х годах, включая работу Ридера и коллег по VKORC1, прояснили генетическую основу вариабельности дозы.

Debates

Улучшает ли фармакогенетическое дозирование терапию антагонистами витамина К?

Варианты VKORC1 и CYP2C9 объясняют значительную долю вариабельности дозы, но вопрос о том, улучшает ли рутинное генотипирование пациентов для определения начальной дозы исходы по сравнению со стандартными клиническими алгоритмами, обсуждался в литературе по клиническим испытаниям.

Key figures

• Karl Paul Link
• Jack Hirsh
• Mark Rieder
• Allan Rettie

Seminal works

• hirsh-2001-oral
• rieder-2005

Frequently asked questions

Почему варфарин начинает действовать через несколько дней?

Он блокирует синтез новых функциональных факторов свертывания крови, но не удаляет уже циркулирующие, поэтому антикоагулянтный эффект проявляется только по мере выведения существующих факторов в течение их нормального оборота, что занимает несколько дней.

Почему терапия варфарином требует мониторинга МНО?

Его дозозависимый эффект сильно варьирует в зависимости от генетики, диеты и лекарственных взаимодействий, а его терапевтическое окно узко, поэтому международное нормализованное отношение используется для стандартизации измерения протромбинового времени и поддержания антикоагуляции в пределах целевого диапазона.