Cromatina e Regulação Epigenética

Como o DNA empacotado com histonas na cromatina, e as marcas químicas nele colocadas, controlam a acessibilidade dos genes e transmitem estados regulatórios às células-filhas.

Definition

Cromatina é o complexo de DNA com proteínas histonas e não-histonas que empacota o genoma; regulação epigenética é o controle da atividade gênica através de modificações da cromatina e metilação do DNA que podem ser propagadas através da divisão celular sem alterar a sequência do DNA.

Scope

Este tópico abrange a estrutura da cromatina e seu papel na regulação: nucleossomos e empacotamento de ordem superior, modificações e variantes de histonas, remodelação da cromatina, metilação do DNA e o conceito de herança epigenética. Ele trata de como o estado da cromatina regula a expressão de genes; os fatores sequência-específicos que recrutam essas atividades são abordados no controle transcricional eucariótico.

Core questions

• Como o DNA é empacotado em nucleossomos e cromatina de ordem superior?
• Como as modificações e variantes de histonas influenciam a expressão gênica?
• O que a metilação do DNA faz e como ela é mantida?
• O que torna um estado regulatório epigeneticamente herdável?

Key theories

Nucleossomo como unidade regulatória do genoma

O DNA é enrolado em octâmeros de histonas para formar nucleossomos, e o posicionamento e a modificação dos nucleossomos determinam a acessibilidade do DNA subjacente à maquinaria de transcrição.

Estados de cromatina herdáveis

Padrões de modificação de histonas e metilação do DNA podem ser copiados durante a replicação, permitindo que uma célula transmita um estado de expressão gênica ativo ou silenciado para seus descendentes sem alterar a sequência do DNA.

Mechanisms

O DNA se enrola em octâmeros de histonas para formar nucleossomos, que se dobram em fibras mais compactas. Enzimas adicionam ou removem marcas químicas nas caudas das histonas, e remodeladores dependentes de ATP deslizam ou removem nucleossomos, tornando o DNA local mais ou menos acessível. As DNA metiltransferases adicionam grupos metil às citosinas, frequentemente associadas ao silenciamento gênico, e a metilação de manutenção copia essas marcas após a replicação. Proteínas leitoras reconhecem marcas específicas e recrutam atividades adicionais, de modo que combinações de modificações definem cromatina ativa, preparada ou silenciada que pode persistir através das divisões.

Clinical relevance

A metilação aberrante do DNA e a modificação de histonas são características de cânceres e de distúrbios de imprinting, e as enzimas modificadoras da cromatina são alvos de terapias epigenéticas; apresentado como significado, não como orientação clínica.

History

O modelo do nucleossomo surgiu na década de 1970, e a subsequente descoberta de enzimas modificadoras de histonas, remodeladores de cromatina e o papel regulatório da metilação do DNA estabeleceram o controle epigenético como uma camada importante da regulação gênica na biologia molecular atual.

Key figures

• Roger Kornberg
• C. David Allis

Seminal works

• alberts2014
• watson2013

Frequently asked questions

O que significa 'epigenético'?

Refere-se a mudanças herdáveis na atividade gênica causadas por marcas na cromatina ou metilação do DNA, em vez de mudanças na própria sequência do DNA.

Como a cromatina afeta se um gene é expresso?

A cromatina firmemente empacotada ou marcada repressivamente mantém o DNA inacessível e os genes inativos, enquanto a cromatina aberta e ativadora permite que a maquinaria de transcrição alcance e expresse o gene.