Remodelação da Cromatina e Modificações de Histonas

O DNA eucariótico é enrolado em torno de proteínas histonas em nucleossomos e empacotado como cromatina, de modo que o acesso aos genes é, por si só, um processo regulado. Complexos de remodelação da cromatina reposicionam ou removem nucleossomos, enquanto modificações químicas das caudas das histonas marcam regiões para ativação ou repressão, controlando em conjunto quais genes a maquinaria de transcrição pode ler.

Definition

A remodelação da cromatina e a modificação de histonas são os processos que alteram a estrutura e a acessibilidade do DNA nucleossomal — movendo nucleossomos ou modificando quimicamente as caudas das histonas — para regular a transcrição e outras atividades mediadas por DNA.

Scope

Este tópico abrange o nucleossomo como a unidade repetitiva da cromatina, a remodelação da cromatina dependente de ATP, as principais modificações covalentes de histonas (acetilação, metilação, fosforilação, ubiquitinação) e as enzimas que as escrevem, leem e apagam, e a proposta de que combinações de marcas formam um código regulatório. É um tópico molecular mecanicista, não uma orientação clínica.

Core questions

• Como o empacotamento do DNA em nucleossomos restringe ou permite a transcrição?
• Como as células tornam genes específicos acessíveis sem alterar a sequência de DNA?
• O que as modificações individuais de histonas sinalizam e como são interpretadas?
• Como os estados da cromatina são estabelecidos, lidos e propagados?

Key concepts

• Nucleossomo e o octâmero de histonas
• Eucromatina e heterocromatina
• Complexos de remodelação da cromatina dependentes de ATP
• Acetilação, metilação, fosforilação, ubiquitinação de histonas
• Escritores, leitores e apagadores de marcas de histonas
• Variantes de histonas
• Herança epigenética dos estados da cromatina

Key theories

Hipótese do código de histonas

Jenuwein e Allis propuseram que combinações distintas de modificações de histonas constituem um código, lido por proteínas efetoras, que especifica estados de cromatina a jusante e resultados transcricionais além da sequência de DNA subjacente.

Mechanisms

O DNA é enrolado em torno de um octâmero de histonas centrais para formar o nucleossomo, cuja estrutura de alta resolução mostra como as caudas das histonas se projetam para modificação. Dois amplos mecanismos regulam a acessibilidade. Complexos de remodelação dependentes de ATP usam a energia da hidrólise de ATP para deslizar, ejetar ou reestruturar nucleossomos, expondo ou ocluindo o DNA regulatório. Em paralelo, enzimas adicionam ou removem marcas covalentes nas caudas das histonas: a acetilação de lisinas por histona acetiltransferases geralmente afrouxa a cromatina e está associada à transcrição ativa, enquanto a metilação pode sinalizar tanto ativação quanto repressão, dependendo do resíduo e do contexto. Essas marcas são colocadas por enzimas escritoras, reconhecidas por módulos leitores em proteínas efetoras e removidas por enzimas apagadoras, e suas combinações são interpretadas para definir estados transcricionais. Como algumas marcas podem ser restabelecidas após a replicação, os estados da cromatina podem ser propagados através da divisão celular.

Clinical relevance

Enzimas modificadoras da cromatina são frequentemente alteradas em câncer e distúrbios do desenvolvimento, e a biologia da cromatina fornece a estrutura para a compreensão da regulação epigenética nas ciências da saúde. Esta entrada descreve mecanismos para fins educacionais e não é uma base para diagnóstico ou tratamento individual.

History

O modelo do nucleossomo da cromatina foi estabelecido na década de 1970, e sua estrutura atômica foi resolvida por Luger e colegas em 1997. O reconhecimento de que as modificações das caudas das histonas carregam informações regulatórias levou Jenuwein e Allis a articular a hipótese do código de histonas em 2001, e revisões subsequentes de Kouzarides e de Bannister e Kouzarides catalogaram as modificações e as enzimas escritoras, leitoras e apagadoras que atuam sobre elas.

Debates

O 'código de histonas' é um verdadeiro código ou uma linguagem de sinalização flexível?

Se as modificações de histonas constituem um código combinatório estrito com significados fixos, ou um sistema de sinalização mais dependente do contexto e probabilístico, permanece em debate; revisões enfatizam que a mesma marca pode ter diferentes consequências em diferentes configurações.

Key figures

• C. David Allis
• Thomas Jenuwein
• Tony Kouzarides
• Karolin Luger

Seminal works

• luger-1997
• jenuwein-allis-2001
• kouzarides-2007

Frequently asked questions

Qual a diferença entre remodelação da cromatina e modificação de histonas?

A remodelação da cromatina reposiciona ou reestrutura fisicamente os nucleossomos usando complexos dependentes de ATP, enquanto a modificação de histonas adiciona ou remove marcas químicas nas caudas das histonas; ambos alteram a acessibilidade do DNA à transcrição.

A acetilação de histonas sempre ativa genes?

A acetilação está amplamente associada à cromatina aberta e transcricionalmente ativa, mas o efeito preciso de qualquer modificação depende do resíduo afetado e da combinação de marcas circundantes.