Sinalização Wnt e Beta-Catenina

A via canónica Wnt controla a expressão genética regulando a estabilidade da beta-catenina. Sem um sinal Wnt, a beta-catenina é continuamente degradada; quando Wnt se liga aos seus recetores, o mecanismo de degradação é desativado, a beta-catenina acumula-se e entra no núcleo, onde se associa a fatores TCF/LEF para ativar genes que governam o desenvolvimento, a renovação de células estaminais e a homeostase tecidual.

Definition

A sinalização Wnt/beta-catenina é uma via na qual os ligandos Wnt, ao ligarem-se aos correceptores Frizzled e LRP, inibem um complexo de destruição citoplasmático, permitindo que a beta-catenina escape à degradação, se acumule, entre no núcleo e atue com os fatores de transcrição TCF/LEF para regular os genes-alvo.

Scope

A entrada aborda o complexo de destruição que mantém os níveis de beta-catenina baixos, como a ligação do ligando Wnt o inibe, a parceria nuclear com os fatores de transcrição TCF/LEF e as consequências da desregulação no desenvolvimento e no cancro. É um material de referência sobre o mecanismo, não uma orientação clínica.

Core questions

• Como a beta-catenina é mantida em níveis baixos na ausência de um sinal Wnt?
• Como a ligação de Wnt desativa o complexo de destruição?
• Como a mesma proteína atua tanto nas junções célula-célula quanto na transcrição?
• Por que as mutações que estabilizam a beta-catenina impulsionam o cancro?

Key concepts

• Complexo de destruição da beta-catenina (APC, Axin, GSK-3beta)
• Correceptores Frizzled e LRP5/6
• Estabilidade regulada da beta-catenina
• Parceiros de ligação ao DNA TCF/LEF
• Manutenção e autorrenovação de células estaminais
• Perda de APC e ativação constitutiva de Wnt
• Duplos papéis estruturais e de sinalização da beta-catenina

Mechanisms

Na ausência de Wnt, um complexo de destruição contendo APC, Axin e a quinase GSK-3beta fosforila a beta-catenina e a direciona para a degradação proteassomal, mantendo o seu nível baixo. Quando Wnt se liga a Frizzled e ao correceptor LRP5/6, o complexo é recrutado para a membrana e inibido, de modo que a beta-catenina escapa à degradação e se acumula. Em seguida, entra no núcleo e liga-se aos fatores de transcrição TCF/LEF, convertendo-os de repressores em ativadores de genes-alvo Wnt (Clevers, 2006). A via é central para o desenvolvimento, a renovação de células estaminais e a homeostase tecidual, e a sua disrupção é um dos principais impulsionadores de doenças (Clevers & Nusse, 2012). A beta-catenina também tem um papel estrutural separado nas junções de adesão, ligando as caderinas ao citoesqueleto, o que é conceitualmente distinto do seu papel transcricional (Halbleib & Nelson, 2006).

Clinical relevance

Mutações que inativam a APC ou estabilizam a beta-catenina causam expressão constitutiva de genes-alvo Wnt e são uma característica do cancro colorretal e de outros cancros, enquanto o papel da via nas células estaminais sublinha a sua importância na regeneração tecidual (Clevers & Nusse, 2012). Esta entrada resume essas associações como pano de fundo e não fornece orientação diagnóstica ou de tratamento.

Evidence & guidelines

A via baseia-se em estudos genético-desenvolvimentais e bioquímicos sintetizados em grandes revisões e é uma ciência de referência, em vez de ser objeto de diretrizes clínicas. As revisões citadas representam o mecanismo consensual e as suas ligações a doenças.

History

A via surgiu da convergência da genética do cancro, onde o gene Wnt foi encontrado como um proto-oncogene de tumor mamário de rato, e da genética do desenvolvimento em Drosophila, onde a sua contraparte de polaridade de segmento foi caracterizada. A identificação da beta-catenina, do complexo de destruição e dos parceiros TCF/LEF unificou estas vertentes na via canónica Wnt.

Key figures

• Hans Clevers
• Roel Nusse
• Harold Varmus
• W. James Nelson

Seminal works

• clevers-2006
• clevers-2012

Frequently asked questions

Por que a beta-catenina é chamada de sinal controlado pela estabilidade?

O sinal não altera a quantidade de beta-catenina produzida, mas sim a velocidade com que é destruída; desativar a destruição permite que ela se acumule e alcance o núcleo, de modo que o seu nível é a leitura da via.

A beta-catenina atua apenas como parceiro de fator de transcrição?

Não. A beta-catenina também tem um papel estrutural nas junções de adesão célula-célula, ligando as caderinas ao citoesqueleto, o que é separado do seu papel na transcrição impulsionada por Wnt.