Migração Celular e Transição Epitélio-Mesenquimal

A construção de um embrião requer que as células se movam, e uma forma fundamental pela qual elas adquirem a capacidade de se mover é a transição epitélio-mesenquimal (TEM), na qual células epiteliais firmemente unidas perdem suas junções célula-célula e polaridade apicobasal e adquirem as propriedades migratórias e invasivas das células mesenquimais. A TEM e o processo inverso permitem que camadas coesas liberem células individuais que viajam para novos locais, como durante a gastrulação e a formação da crista neural. Juntos, a TEM e a migração direcionada reposicionam as células para que os tecidos se formem nos locais corretos.

Definition

A transição epitélio-mesenquimal é um programa celular reversível no qual uma célula epitelial perde suas junções e polaridade apicobasal e adquire um fenótipo mesenquimal com polaridade anteroposterior e aumento da motilidade e invasividade; a migração celular é o movimento direcionado resultante das células através do embrião.

Scope

A entrada aborda o que é a TEM, os eventos moleculares que a impulsionam, seus papéis no desenvolvimento normal e como as células se movem uma vez que se tornam migratórias. Trata a TEM e a migração celular do desenvolvimento como tópicos moleculares e celulares e tem caráter de referência e educacional, não de orientação clínica.

Core questions

• Quais mudanças moleculares convertem uma célula epitelial em uma célula mesenquimal migratória?
• Quais eventos de desenvolvimento dependem da TEM e da migração celular?
• Como as células migrantes percebem a direção e alcançam seus destinos?
• Como a TEM no desenvolvimento está relacionada à sua reativação em doenças?

Key concepts

• Perda de junções célula-célula e polaridade apicobasal
• Fatores de transcrição da TEM (Snail, Slug, Twist, ZEB)
• Regulação negativa da E-caderina
• Aquisição de motilidade e invasividade
• Transição mesênquima-epitélio (o processo inverso)
• Migração da crista neural e gastrulação
• Remodelação do citoesqueleto e adesão célula-matriz

Key theories

TEM como um programa de desenvolvimento reversível

A TEM é uma mudança coordenada e reversível na qual vias de sinalização ativam fatores de transcrição como Snail, Slug, Twist e ZEB que reprimem genes epiteliais e induzem genes mesenquimais, permitindo que as células se desprendam e migrem e, através da transição inversa, se reepitelizem em seu destino.

Classificação dos contextos da TEM

A TEM foi organizada em tipos associados ao desenvolvimento, à cicatrização de feridas e fibrose, e à progressão do câncer, compartilhando um núcleo molecular comum, mas ocorrendo em diferentes contextos biológicos, o que esclarece como um programa de desenvolvimento é reutilizado em doenças.

Mechanisms

A TEM é impulsionada por sinais de desenvolvimento — incluindo TGF-beta/BMP, Wnt, Notch e vias de fatores de crescimento — que ativam um conjunto central de fatores de transcrição como Snail, Slug, Twist e ZEB. Esses fatores reprimem genes epiteliais, notavelmente a molécula de adesão célula-célula E-caderina, e induzem genes mesenquimais, de modo que a célula desmantela suas junções apertadas e de adesão, perde a polaridade apicobasal e remodela seu citoesqueleto para adotar a polaridade anteroposterior. A célula então estende protrusões, forma e renova adesões à matriz extracelular e se move por protrusão, adesão e retração coordenadas. No embrião, isso permite eventos como a ingresão de células durante a gastrulação e a delaminação e migração de células da crista neural, que viajam ao longo de rotas definidas guiadas por sinais extracelulares antes de se diferenciarem. Como a TEM é reversível, as células migrantes podem sofrer a transição mesênquima-epitélio inversa para se reagruparem em epitélios em seu novo local.

Clinical relevance

O mesmo programa de TEM que impulsiona a morfogênese normal é reativado na fibrose tecidual e na invasão e metástase do câncer, tornando a TEM do desenvolvimento um quadro de referência para a compreensão desses processos. Esta entrada explica o mecanismo para referência e educação e não é uma base para diagnóstico ou tratamento.

Evidence & guidelines

As evidências provêm da biologia celular e do desenvolvimento — estudos de gastrulação e crista neural em embriões modelo, dissecção molecular de fatores de transcrição da TEM e imagem em tempo real de células migrantes — sintetizadas em literatura de revisão e livros didáticos, em vez de diretrizes clínicas.

History

O reconhecimento de que as células embrionárias podem alternar entre estados epiteliais e mesenquimais surgiu de estudos de gastrulação e migração da crista neural. Nas décadas seguintes, o controle molecular da TEM foi definido, com a identificação de fatores de transcrição que reprimem a E-caderina e impulsionam a transição, e a percepção de que o programa de desenvolvimento é reutilizado na fibrose e no câncer trouxe a TEM para ampla atenção biomédica e impulsionou esforços para classificar seus contextos.

Debates

A TEM é uma mudança tudo ou nada ou um espectro de estados intermediários?

Debate-se se as células se convertem totalmente entre identidades epiteliais e mesenquimais ou passam por estados parciais ou híbridos estáveis com características mistas, com evidências crescentes de que estados intermediários são comuns e funcionalmente importantes.

Key figures

• Jean Paul Thiery
• M. Angela Nieto
• Raghu Kalluri
• Robert Weinberg
• Rik Derynck

Seminal works

• thiery-2009
• kalluri-weinberg-2009
• lamouille-2014

Frequently asked questions

Por que as células epiteliais devem passar pela TEM para migrar?

As células epiteliais são mantidas no lugar por junções e polaridade apicobasal; a TEM desmantela essas características e remodela o citoesqueleto, dando à célula a polaridade anteroposterior e a adesão reduzida de que precisa para se desprender e se mover.

A TEM é permanente?

Não. A TEM é reversível: células que migraram podem sofrer a transição mesênquima-epitélio inversa e se reagrupar em tecido epitelial em seu destino.