Sinalização Notch

A sinalização Notch é um sistema de comunicação de curto alcance entre células vizinhas, no qual um ligante ligado à membrana de uma célula ativa um receptor Notch em uma célula adjacente. A ativação desencadeia a clivagem do receptor e a liberação de seu domínio intracelular, que viaja para o núcleo e regula diretamente a transcrição, tornando Notch uma rota surpreendentemente direta de um evento de contato celular para a expressão gênica.

Definition

A sinalização Notch é uma via justácrina na qual um ligante transmembrana em uma célula sinalizadora interage com um receptor Notch em uma célula vizinha, desencadeando clivagens proteolíticas sequenciais que liberam o domínio intracelular de Notch (NICD); o NICD entra no núcleo e forma um complexo ativador transcricional em genes-alvo.

Scope

A entrada abrange a interação ligante-receptor, a proteólise regulada que libera o domínio intracelular de Notch, sua ação como regulador transcricional e os papéis da via no desenvolvimento e na doença. É material de referência sobre o mecanismo, não orientação clínica.

Core questions

• Como o contato direto célula a célula gera um sinal nuclear?
• Que papel a proteólise regulada desempenha na ativação?
• Como Notch impulsiona as decisões de destino celular entre células vizinhas?
• Por que a mesma via pode atuar como oncogênica ou supressora de tumor em diferentes tecidos?

Key concepts

• Sinalização justácrina (contato célula-célula)
• Receptores Notch e ligantes DSL
• Proteólise intramembrana regulada
• Clivagem por gama-secretase
• Domínio intracelular de Notch (NICD)
• Complexo transcricional CSL/RBP-J
• Inibição lateral e escolha do destino celular

Mechanisms

Um ligante transmembrana da família DSL em uma célula liga-se a um receptor Notch em uma célula vizinha. O engajamento do ligante, frequentemente acoplado a um puxão mecânico, expõe o receptor a clivagens proteolíticas sucessivas, a última realizada pelo complexo gama-secretase, que libera o domínio intracelular de Notch (NICD) da membrana. O NICD transloca-se para o núcleo e liga-se à proteína de ligação ao DNA CSL/RBP-J juntamente com coativadores, convertendo um complexo repressivo em um ativador de genes-alvo Notch (Kopan & Ilagan, 2009). Como a ativação consome o receptor, a resposta é intrinsecamente transitória e rigidamente ligada ao contato celular contínuo. A via integra sinais para controlar decisões de destino em muitos contextos de desenvolvimento (Artavanis-Tsakonas et al., 1999).

Clinical relevance

Componentes Notch estão mutados em vários cânceres, onde a via pode ser ativadora ou supressora dependendo do contexto tecidual, e mutações Notch herdadas causam distúrbios de desenvolvimento e vasculares (Artavanis-Tsakonas et al., 1999). Esta entrada resume essas associações como conhecimento de base e não é uma base para diagnóstico ou tratamento.

Evidence & guidelines

A biologia de Notch é estabelecida através de genética do desenvolvimento, bioquímica e estudos estruturais resumidos em revisões autorizadas, e é ciência de referência em vez de ser objeto de diretrizes clínicas. As revisões citadas representam o mecanismo consensual.

History

O gene Notch foi descrito pela primeira vez em Drosophila, onde a perda parcial produzia margens de asa entalhadas, e décadas de trabalho genético estabeleceram seu papel nas decisões de destino celular. Estudos moleculares então identificaram os receptores, ligantes e o mecanismo de ativação proteolítica, culminando na visão moderna de Notch como uma via de proteólise regulada que alimenta diretamente a transcrição.

Key figures

• Spyros Artavanis-Tsakonas
• Raphael Kopan
• Thomas Hunt Morgan

Seminal works

• artavanis-tsakonas-1999
• kopan-2009

Frequently asked questions

Por que Notch sinaliza apenas entre células em contato?

Tanto o ligante quanto o receptor estão ancorados nas membranas de células adjacentes, então a ativação requer contato físico direto; é um sinal justácrino em vez de difusível.

O que é o domínio intracelular de Notch?

É a parte do receptor Notch que é clivada da membrana após a ativação e então atua no núcleo como parte de um complexo ativador de transcrição em genes-alvo.