Fatores de Crescimento e Vias de Sinalização de Receptores

Fatores de crescimento são proteínas sinalizadoras secretadas que se ligam a receptores de superfície celular e instruem as células a proliferar, sobreviver, migrar ou diferenciar-se. No desenvolvimento, um pequeno conjunto de vias conservadas — incluindo as vias de receptor tirosina quinase ativadas por fatores de crescimento fibroblásticos e outros, juntamente com Wnt, Hedgehog, Notch e a superfamília TGF-beta/BMP — transmite informações entre células e tecidos. Ao acoplar sinais extracelulares a mudanças na expressão gênica, as vias de sinalização de fatores de crescimento e receptores coordenam a construção do embrião.

Definition

Fatores de crescimento são polipeptídeos secretados que se ligam a receptores específicos da superfície celular para regular a proliferação, sobrevivência, migração e diferenciação celular; as vias de sinalização de receptores são os relés moleculares que transportam o sinal resultante do receptor para efetores intracelulares e alterações na expressão gênica.

Scope

A entrada aborda como os fatores de crescimento interagem com seus receptores, as principais vias de sinalização do desenvolvimento e como elas transduzem sinais para o núcleo, e os princípios recorrentes de reutilização, integração e resposta dependente do contexto das vias. Trata a sinalização do desenvolvimento como um tópico molecular e é de referência e educacional, não uma orientação clínica.

Core questions

• Como os fatores de crescimento ativam seus receptores de superfície celular?
• Quais são as principais vias de sinalização utilizadas durante o desenvolvimento?
• Como um sinal extracelular é transduzido em mudanças na expressão gênica?
• Por que as mesmas vias são reutilizadas em muitos tecidos, e como a especificidade é alcançada?

Key concepts

• Ligação ligante-receptor e ativação do receptor
• Tirosina quinases de receptor e a cascata RAS-MAPK
• Sinalização Wnt/beta-catenina
• Sinalização Hedgehog
• Notch e sinalização direta célula-célula
• Sinalização da superfamília TGF-beta/BMP
• Integração de sinais e resposta dependente do contexto

Key theories

Transdução de sinal por tirosina quinase de receptor

Muitos fatores de crescimento atuam através de tirosina quinases de receptor, cuja dimerização induzida por ligante desencadeia a autofosforilação e o recrutamento de efetores intracelulares, transmitindo o sinal através de cascatas como a via RAS-MAPK para controlar a expressão gênica e o comportamento celular.

Um conjunto conservado de vias de desenvolvimento

O desenvolvimento depende de um pequeno conjunto conservado de vias de sinalização — tirosina quinase de receptor/FGF, Wnt, Hedgehog, Notch e TGF-beta/BMP — que são reutilizadas em tecidos e estágios, com o contexto celular determinando a resposta.

Mechanisms

A sinalização por fator de crescimento começa quando um ligante secretado se liga a um receptor específico da superfície celular, alterando a conformação ou o estado de oligomerização do receptor. Para as tirosina quinases de receptor, a ligação do ligante promove a dimerização do receptor e a autofosforilação, criando sítios de ancoragem que recrutam proteínas adaptadoras e efetoras e iniciam cascatas intracelulares, como a via RAS-MAPK, que alteram a expressão gênica. Outras vias de desenvolvimento transmitem sinais por lógicas distintas: ligantes Wnt estabilizam a beta-catenina para que ela possa entrar no núcleo e regular a transcrição; a sinalização Hedgehog controla o processamento e a atividade dos fatores de transcrição GLI; Notch é ativada por contato direto com o ligante em uma célula vizinha, liberando um fragmento intracelular que regula a transcrição; e a superfamília TGF-beta/BMP sinaliza através de serina/treonina quinases de receptor que ativam os fatores de transcrição SMAD. Através dessas vias, o mesmo conjunto de ferramentas moleculares é reutilizado em diferentes tecidos, e a especificidade surge do contexto celular, combinações de sinais e feedback que integra e temporiza a resposta.

Clinical relevance

As vias de fator de crescimento que constroem o embrião também estão implicadas em distúrbios congênitos quando mutadas e em câncer quando desreguladas, e são alvos de intenso interesse biomédico. Esta entrada descreve mecanismos de sinalização para referência e educação e não é base para diagnóstico ou tratamento.

Evidence & guidelines

A evidência provém da bioquímica, biologia estrutural, genética e biologia celular em sistemas modelo que definiram ligantes, receptores e cascatas a jusante, sintetizadas em literatura de revisão e livros didáticos, em vez de diretrizes clínicas.

History

A identificação de fatores de crescimento e seus receptores na segunda metade do século XX estabeleceu que as células se comunicam através de proteínas secretadas que atuam em receptores de superfície. A descoberta de que muitos desses receptores são tirosina quinases ligou sinais extracelulares a cascatas intracelulares definidas, e a dissecção genética do desenvolvimento em moscas, vermes e vertebrados revelou que um pequeno conjunto conservado de vias — Wnt, Hedgehog, Notch, TGF-beta/BMP e sinalização de tirosina quinase de receptor — é reutilizado ao longo da embriogênese.

Key figures

• Joseph Schlessinger
• Mark Lemmon
• Roel Nusse
• Spyros Artavanis-Tsakonas
• Norbert Perrimon

Seminal works

• lemmon-schlessinger-2010
• perrimon-2012
• artavanis-tsakonas-1999

Frequently asked questions

Como um fator de crescimento fora da célula altera os genes que a célula expressa?

O fator de crescimento liga-se a um receptor de superfície, que ativa uma cascata de sinalização intracelular que termina modificando fatores de transcrição, de modo que o sinal extracelular é convertido passo a passo em mudanças na expressão gênica.

Por que tão poucas vias de sinalização controlam tantos eventos de desenvolvimento?

Um pequeno conjunto de vias conservadas é reutilizado em diferentes tecidos e estágios, e o mesmo sinal pode produzir resultados diferentes dependendo do contexto da célula, histórico prévio e da combinação de sinais que ela recebe.