Tolerância e Taquifilaxia

Tolerância é uma diminuição progressiva na resposta a um fármaco durante exposição contínua ou repetida, de modo que uma dada concentração produz um efeito menor ao longo do tempo. Taquifilaxia é a sua forma rápida, na qual a responsividade diminui acentuadamente em minutos a horas, muitas vezes após apenas algumas exposições próximas. Ambas descrevem uma perda temporal de efeito impulsionada pela adaptação no sistema responsivo.

Definition

Tolerância é uma redução na magnitude de uma resposta farmacológica com exposição repetida ou sustentada, de modo que uma concentração maior é necessária para produzir o efeito original; taquifilaxia é uma tolerância de início rápido que se desenvolve em um curto período e muitas vezes após apenas algumas doses.

Scope

Este tópico aborda os fenómenos de diminuição da resposta a fármacos ao longo do tempo, a distinção entre tolerância gradual e taquifilaxia rápida, e as categorias gerais de mecanismos (disposicionais, farmacodinâmicos e comportamentais ou aprendidos) que os produzem. É um tratamento de referência da responsividade reduzida e não oferece conselhos sobre alterações de dosagem ou gestão de tratamento.

Core questions

• Por que uma dose sustentada ou repetida às vezes produz um efeito menor ao longo do tempo?
• Como a taquifilaxia rápida difere da tolerância de desenvolvimento lento?
• Que tipos de mecanismo (disposicional, farmacodinâmico, comportamental) subjazem à responsividade reduzida?

Key concepts

• Tolerância a fármacos
• Taquifilaxia (tolerância aguda)
• Tolerância farmacodinâmica versus disposicional
• Depleção de mediador ou cofator
• Regulação negativa de recetores (downregulation)
• Adaptação fisiológica contrarregulatória
• Tolerância aprendida ou comportamental
• Tolerância cruzada

Mechanisms

A responsividade reduzida pode surgir em vários níveis. A tolerância disposicional (farmacocinética) reflete um aumento da depuração, por exemplo, através da indução enzimática, de modo que menos fármaco atinge o local de ação. A tolerância farmacodinâmica reflete a adaptação no sistema responsivo: os recetores podem ser dessensibilizados ou regulados negativamente (downregulated), a sinalização a jusante pode adaptar-se, um cofator ou mediador necessário pode ser esgotado, ou o feedback fisiológico contrarregulatório pode opor-se ao efeito. A taquifilaxia é caracteristicamente farmacodinâmica e rápida; o exemplo clássico de depleção de mediador é uma amina de ação indireta cujo efeito diminui à medida que os estoques de neurotransmissores liberáveis caem, enquanto a taquifilaxia por nitratos tem sido atribuída à depleção de um cofator e a alterações contrarregulatórias. A tolerância comportamental ou aprendida, na qual as pistas ambientais se associam ao efeito do fármaco, também pode contribuir. O mecanismo dominante determina se a perda de efeito é gradual ou rápida e se reverte rapidamente quando a exposição cessa.

Clinical relevance

A tolerância e a taquifilaxia explicam por que um efeito observado de um fármaco pode diminuir durante a exposição contínua ou repetida, um padrão importante para interpretar dados de curso temporal e efeitos adversos nas ciências da saúde. Estes são conceitos de referência que descrevem a adaptação farmacológica e não são orientações sobre o ajuste de doses ou a gestão da terapia de qualquer indivíduo.

Evidence & guidelines

A descrição baseia-se em revisões dos mecanismos e da base interdisciplinar da tolerância a fármacos, no exemplo trabalhado da tolerância e taquifilaxia a nitratos, e em trabalhos moleculares que ligam a tolerância farmacodinâmica à dessensibilização de recetores; os conceitos são padrão em livros didáticos de farmacologia. Nenhuma diretriz clínica é específica para este tópico.

History

A diminuição da resposta com doses repetidas tem sido reconhecida desde a farmacologia clássica, e o termo taquifilaxia foi cunhado para descrever a sua forma rápida. O trabalho do século XX separou a tolerância disposicional da farmacodinâmica e enfatizou as contribuições comportamentais e aprendidas, enquanto estudos moleculares posteriores conectaram a tolerância farmacodinâmica à dessensibilização e regulação negativa de recetores, e estudos de caso como a tolerância a nitratos ilustraram os mecanismos numa classe específica de fármacos.

Debates

Qual o papel dos processos aprendidos ou comportamentais na tolerância?

Além da adaptação celular, as pistas ambientais e a aprendizagem podem moldar a aparente perda de efeito, e a contribuição relativa dos mecanismos comportamentais versus fisiológicos tem sido debatida na farmacologia e na ciência comportamental.

Key figures

• Andrew J. Goudie
• Stephen S. G. Ferguson

Seminal works

• goudie-1985
• ferguson-1998

Frequently asked questions

Qual a diferença entre tolerância e taquifilaxia?

Ambas descrevem uma queda na responsividade com a exposição, mas a taquifilaxia é rápida, desenvolvendo-se em minutos a horas e muitas vezes após apenas algumas doses próximas, enquanto a tolerância é o termo mais amplo e geralmente se desenvolve mais gradualmente.

A resposta reduzida a fármacos é sempre devido a alterações no recetor?

Não. A resposta reduzida pode ser disposicional (mais fármaco é depurado), farmacodinâmica (o sistema responsivo adapta-se, incluindo dessensibilização de recetores ou depleção de mediadores), ou comportamental (aprendida), e vários mecanismos podem atuar em conjunto.