Dessensibilização e Tolerância Baseada no Mecanismo

A dessensibilização é a perda de responsividade do receptor durante a exposição contínua ao agonista, e é o principal mecanismo molecular por trás da tolerância farmacodinâmica, ou baseada no mecanismo. Para os receptores acoplados à proteína G, a ocupação do agonista desencadeia fosforilação, ligação à arrestina, desacoplamento das proteínas G e internalização, de modo que o mesmo estímulo produz um sinal menor ao longo do tempo; a reversão dessas etapas permite que o receptor se ressincronize.

Definition

Dessensibilização é a responsividade diminuída de um sistema receptor durante a exposição contínua ou repetida ao agonista, mediada por fosforilação do receptor, ligação à arrestina, desacoplamento, internalização e down-regulation; tolerância baseada no mecanismo é a redução no efeito do fármaco que resulta dessas adaptações no sistema responsivo.

Scope

Este tópico aborda os mecanismos celulares pelos quais a sinalização do receptor é atenuada durante a estimulação sustentada, a distinção entre dessensibilização homóloga e heteróloga, e como esses processos sustentam a tolerância baseada no mecanismo. É um tratamento de referência da regulação do receptor e não fornece conselhos de dosagem ou tratamento.

Core questions

• Como um receptor se torna menos responsivo enquanto um agonista ainda está presente?
• O que distingue a dessensibilização homóloga da heteróloga?
• Como a dessensibilização se reverte para que o receptor se ressincronize?

Key concepts

• Dessensibilização do receptor
• Dessensibilização homóloga versus heteróloga
• Fosforilação do receptor
• Quinases de receptores acoplados à proteína G (GRKs)
• Arrestinas
• Internalização e reciclagem do receptor
• Down-regulation do receptor
• Ressensibilização

Key theories

Modelo de dessensibilização GRK/arrestina

Receptores acoplados à proteína G ocupados por agonistas são fosforilados por quinases de receptores acoplados à proteína G, o que promove a ligação de arrestinas que desacoplam estericamente o receptor de sua proteína G e o direcionam para internalização; esta sequência explica a dessensibilização homóloga rápida e, através da subsequente desfosforilação e reciclagem, a ressincronização.

Mechanisms

Para os receptores acoplados à proteína G, a ligação do agonista estabiliza uma conformação que é fosforilada por quinases de receptores acoplados à proteína G no receptor ocupado pelo agonista, um processo homólogo específico para o receptor ativado. A fosforilação recruta arrestinas, que desacoplam estericamente o receptor de sua proteína G e atuam como adaptadores para a internalização mediada por clatrina. Receptores internalizados podem ser desfosforilados e reciclados para a superfície, restaurando a responsividade (ressensibilização), ou direcionados para a degradação, reduzindo o número total de receptores (down-regulation). A dessensibilização heteróloga, por outro lado, é produzida por quinases ativadas por segundo mensageiro, como a proteína quinase A ou C, que fosforilam receptores independentemente da ocupação, amortecendo múltiplas vias de receptores de uma só vez. O equilíbrio entre dessensibilização, internalização, reciclagem e degradação determina a rapidez e a completude com que a resposta diminui e se recupera, e essas adaptações são a base celular da tolerância baseada no mecanismo.

Clinical relevance

Os mecanismos de dessensibilização explicam, em nível molecular, por que um efeito de fármaco mediado por receptor pode diminuir durante a exposição contínua, o que ajuda as ciências da saúde a interpretar a tolerância farmacodinâmica e os dados de curso temporal. O conteúdo é para referência e educação sobre a regulação do receptor e não é uma base para decisões de dosagem ou tratamento individual.

Evidence & guidelines

A explicação mecanicista baseia-se em revisões de farmacologia molecular da dessensibilização de receptores acoplados à proteína G, os papéis das quinases de receptores e arrestinas, e a endocitose e ressincronização de receptores, complementadas por tratamentos de livros didáticos padrão. Não existem diretrizes clínicas específicas para este tópico celular.

History

Trabalhos a partir da década de 1980 estabeleceram que os receptores ocupados por agonistas são fosforilados e ligam arrestinas, desacoplando-os de seus efetores. Ao longo das décadas de 1990 e início dos anos 2000, estudos de Ferguson, Lefkowitz e colegas definiram os papéis das quinases de receptores acoplados à proteína G, arrestinas e internalização de receptores tanto na dessensibilização quanto na ressincronização, fornecendo a base molecular para a tolerância farmacodinâmica baseada no mecanismo.

Key figures

• Stephen S. G. Ferguson
• Robert J. Lefkowitz
• Marc G. Caron

Seminal works

• ferguson-1998
• kohout-2003
• ferguson-2001

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre dessensibilização homóloga e heteróloga?

A dessensibilização homóloga afeta apenas o receptor que se ligou ao agonista e depende das quinases do receptor fosforilando o receptor ocupado; a dessensibilização heteróloga é produzida por quinases ativadas por segundo mensageiro que fosforilam receptores independentemente da ocupação, de modo que várias vias de receptores são amortecidas de uma só vez.

A dessensibilização é permanente?

Geralmente não. Os receptores internalizados são frequentemente desfosforilados e reciclados para a superfície celular, restaurando a responsividade (ressensibilização); uma perda mais duradoura de responsividade ocorre quando os receptores são degradados e o número total de receptores diminui (down-regulation).