Tolerância, Dependência e Abstinência de Opioides

A exposição repetida a opioides produz alterações adaptativas no sistema nervoso: tolerância, na qual uma dada dose produz um efeito menor ao longo do tempo, e dependência física, na qual a cessação abrupta precipita uma síndrome de abstinência. Essas neuroadaptações são distintas, embora relacionadas, ao transtorno do uso de opioides, e compreendê-las é central para a farmacologia dos opioides.

Definition

A tolerância a opioides é uma resposta reduzida a uma dada dose de opioide após exposição repetida; a dependência física é um estado adaptado no qual a descontinuação abrupta ou a administração de um antagonista precipita uma síndrome de abstinência característica. Ambas refletem respostas neuroadaptativas à ativação sustentada do receptor opioide.

Scope

O tópico abrange as adaptações celulares e em nível de circuito que sustentam a tolerância e a dependência física a opioides, as características da abstinência e a distinção conceitual entre dependência fisiológica e adição. Ele as enquadra como fenômenos farmacológicos e fisiopatológicos e não é uma orientação clínica ou de tratamento.

Core questions

• Que alterações celulares e sinápticas produzem a tolerância a opioides?
• Como a dependência física se desenvolve e o que precipita a abstinência?
• Como a tolerância e a dependência física diferem do transtorno do uso de opioides?
• Qual receptor medeia as adaptações subjacentes à tolerância e abstinência?

Key concepts

• Tolerância (resposta reduzida ao longo do tempo)
• Dependência física
• Síndrome de abstinência
• Neuroadaptação
• Dessensibilização e regulação negativa do receptor
• Contra-adaptação na sinalização de cAMP
• Distinção do transtorno do uso de opioides

Mechanisms

A ativação sustentada do receptor opioide desencadeia alterações compensatórias em múltiplos níveis. No receptor, a exposição repetida ao agonista pode causar dessensibilização e alteração do tráfego; dentro dos neurônios, o sistema de AMP cíclico inibido é regulado positivamente em compensação, de modo que a retirada do opioide deixa um sistema hiperativo que impulsiona os sinais de abstinência. Essas adaptações celulares e sinápticas sustentam o desenvolvimento de tolerância e dependência (Williams et al., 2001). Que o receptor mu é necessário para esses efeitos é demonstrado pela ausência de abstinência em camundongos knockout para o receptor mu (Matthes et al., 1996). A tolerância e a dependência física são adaptações fisiológicas que podem ocorrer com o uso terapêutico apropriado e são conceitualmente separadas do uso compulsivo e prejudicial que define o transtorno do uso de opioides (Volkow & McLellan, 2016).

Clinical relevance

Distinguir tolerância e dependência física da adição é importante para interpretar os efeitos da exposição prolongada a opioides e a discussão de saúde pública sobre o uso de opioides. Esta entrada descreve a farmacologia e fisiopatologia subjacentes para referência; não é um guia para o manejo da dependência, abstinência ou transtorno do uso de opioides, que exigem cuidados clínicos atuais.

Epidemiology

O uso prolongado de opioides para dor crônica está associado ao desenvolvimento de tolerância e dependência física, e um subconjunto de pacientes progride para o uso indevido ou transtorno do uso de opioides; dados de pesquisa e observacionais descrevem como o uso crônico de opioides é iniciado e mantido (Callinan et al., 2017; Volkow & McLellan, 2016).

History

Os fenômenos de tolerância e abstinência de opioides são reconhecidos clinicamente há séculos, mas sua base mecanicista foi elucidada no final do século XX, à medida que as adaptações celulares, como a regulação positiva do sistema cAMP e a dessensibilização do receptor, foram caracterizadas (Williams et al., 2001). Estudos genéticos na década de 1990 vincularam essas adaptações ao receptor mu (Matthes et al., 1996), e a crise de opioides do século XXI aguçou a atenção sobre a distinção entre dependência fisiológica e adição (Volkow & McLellan, 2016).

Debates

A dependência física é o mesmo que adição?

A dependência física e a tolerância são adaptações fisiológicas que podem surgir com o uso terapêutico legítimo de opioides, enquanto o transtorno do uso de opioides é definido pelo uso compulsivo e prejudicial; confundir os dois tem alimentado equívocos no discurso clínico e público.

Key figures

• John T. Williams
• MacDonald Christie
• Brigitte Kieffer
• Nora Volkow

Seminal works

• williams-2001
• matthes-1996
• volkow-2016

Frequently asked questions

A tolerância significa que uma pessoa é viciada em opioides?

Não. A tolerância e a dependência física são adaptações fisiológicas esperadas à exposição repetida a opioides e podem ocorrer com o uso terapêutico apropriado; o transtorno do uso de opioides é uma condição distinta definida pelo uso compulsivo e prejudicial, apesar das consequências.

Por que parar os opioides abruptamente causa abstinência?

Durante a exposição sustentada, o sistema nervoso faz adaptações compensatórias, como a regulação positiva do sistema de AMP cíclico; quando o opioide é removido, essas adaptações ficam desimpedidas, produzindo a hiperatividade que se manifesta como uma síndrome de abstinência.