Seletividade de Alvo e Discriminação de Isoformas

Muitos alvos de medicamentos existem como famílias de isoformas, subtipos ou isozimas intimamente relacionadas — por exemplo, os subtipos de um receptor ou as isoformas de uma enzima — que diferem sutilmente na estrutura, mas frequentemente de forma diferente no papel fisiológico. A seletividade de alvo é a preferência de um medicamento por seu alvo pretendido em relação a outros relacionados; a discriminação de isoformas é a capacidade mais refinada de distinguir entre membros da mesma família, o que pode ser a diferença entre um efeito limpo e um indesejado.

Definition

A discriminação de isoformas é o grau em que um medicamento se liga e modula um membro de uma família de alvos intimamente relacionados (um subtipo de receptor, isoforma de enzima ou isozima) em preferência aos outros, determinado por diferenças na estrutura do sítio de ligação entre os membros da família.

Scope

Este tópico aborda como os medicamentos discriminam entre subtipos de receptores, isoformas de enzimas e alvos proteicos intimamente relacionados, a base estrutural dessa discriminação e exemplos trabalhados, como a seletividade da ciclooxigenase-2 e a seletividade de inibidores de quinase. É uma entrada de referência e educacional; não fornece conselhos de prescrição ou tratamento.

Core questions

• Por que tantos alvos de medicamentos existem como famílias de subtipos ou isoformas relacionadas?
• Quais características estruturais permitem que um medicamento distinga uma isoforma da outra?
• Como a seletividade de isoformas é medida e relatada?
• O que exemplos seletivos e não seletivos podem ensinar sobre os benefícios e limites da discriminação?

Key concepts

• Subtipo de receptor
• Isoforma de enzima / isozima
• Complementaridade do sítio de ligação
• Razão de seletividade / seletividade de dobra
• Seletividade da ciclooxigenase-1 vs. ciclooxigenase-2
• Perfilagem de seletividade de inibidores de quinase
• Ligante seletivo para subtipo

Mechanisms

A discriminação de isoformas surge porque os membros de uma família de alvos, embora homólogos, diferem nos resíduos que revestem ou estão próximos de seu sítio de ligação; um medicamento cuja forma e química explorem essas diferenças se ligará a uma isoforma com maior afinidade do que a outra. A seletividade é expressa quantitativamente como uma razão de afinidades de ligação ou potências inibitórias entre isoformas. Duas ilustrações bem estudadas são as enzimas ciclooxigenases, onde agentes que inibem preferencialmente a COX-2 em relação à COX-1 foram desenvolvidos para separar a ação anti-inflamatória dos efeitos gástricos (FitzGerald & Patrono, 2001), e as proteínas quinases, onde a perfilagem em larga escala quantificou quão ampla ou estreitamente os inibidores distribuem sua atividade na família das quinases (Karaman et al., 2008). Muitos alvos fisiologicamente importantes, como os receptores acoplados à proteína G, compreendem numerosos subtipos, portanto, ligantes seletivos para subtipos são um objetivo principal da química medicinal (Sriram & Insel, 2018).

Clinical relevance

Se um medicamento discrimina entre isoformas faz parte de como seu provável padrão de efeito e efeito colateral é compreendido — por exemplo, a lógica por trás dos agentes preferenciais da COX-2. Esta entrada descreve esses mecanismos para referência e avaliação de evidências e não é uma base para decisões de tratamento individuais.

Evidence & guidelines

A perfilagem quantitativa de seletividade, exemplificada para inibidores de quinase por Karaman et al. (2008), e levantamentos de famílias de alvos, como Sriram e Insel (2018) sobre receptores acoplados à proteína G, fornecem a base de evidências descritivas; textos de farmacologia padrão, como Rang and Dale's Pharmacology, sintetizam os conceitos de subtipos de receptores e isozimas. Estes são descritivos e educacionais, em vez de diretrizes clínicas.

History

O reconhecimento de que receptores e enzimas ocorrem como famílias de subtipos e isoformas se desenvolveu através da classificação de receptores do século XX e, posteriormente, da clonagem molecular, que revelou a base genética dos subtipos que a farmacologia clássica havia inferido funcionalmente. A história da ciclooxigenase — a descoberta de uma segunda isoforma, COX-2, e o design deliberado de agentes preferenciais para ela — tornou-se um estudo de caso marcante na promessa e nos limites da discriminação de isoformas, e a perfilagem de seletividade de alto rendimento posteriormente tornou a amplitude do espectro de alvos de um medicamento diretamente mensurável.

Debates

A seletividade de isoformas se traduz de forma confiável em um perfil clínico mais limpo?

A experiência com a COX-2 mostrou que a seletividade para uma isoforma pode alterar, mas não eliminar, os danos de um medicamento, e que separar um efeito do outro em nível molecular não garante uma melhora simples no equilíbrio benefício-risco do organismo como um todo; até que ponto a seletividade de isoformas deve ser buscada, portanto, permanece um julgamento caso a caso.

Key figures

• Garret A. FitzGerald
• Carlo Patrono

Seminal works

• karaman-2008
• fitzgerald-patrono-2001
• sriram-2018

Frequently asked questions

Qual a diferença entre seletividade de alvo e discriminação de isoformas?

A seletividade de alvo é a preferência mais ampla de um medicamento por seu alvo pretendido em relação a outros não relacionados, enquanto a discriminação de isoformas é a capacidade mais refinada de preferir um membro de uma família de alvos intimamente relacionados em relação aos seus parentes quase idênticos.

Por que selecionar entre isoformas é difícil?

As isoformas compartilham grande parte de sua estrutura, então seus sítios de ligação diferem apenas em um pequeno número de resíduos; um medicamento deve explorar essas diferenças sutis, o que é quimicamente exigente e muitas vezes apenas parcialmente alcançável.