Emergência e Seleção de Organismos Resistentes

Organismos resistentes surgem através da combinação de variação genética e seleção. A mutação e a aquisição de genes de resistência geram variantes microbianas que podem sobreviver à exposição antimicrobiana, e a presença de um antimicrobiano então seleciona essas variantes, suprimindo competidores suscetíveis. Este tópico examina como esse processo evolutivo se manifesta em populações microbianas e por que o uso de antimicrobianos é o principal impulsionador da emergência da resistência.

Definition

A emergência e seleção de organismos resistentes é o processo evolutivo pelo qual variantes microbianas que carregam determinantes de resistência — seja por mutação ou adquiridas por transferência horizontal de genes — são favorecidas e amplificadas sob a pressão seletiva da exposição antimicrobiana.

Scope

O tópico abrange as origens genéticas da resistência (mutação e transferência horizontal de genes via elementos genéticos móveis), o papel da exposição antimicrobiana como pressão seletiva, a importância especial das concentrações subinibitórias e a dinâmica populacional pela qual uma variante resistente rara pode vir a dominar. Ele trata a emergência e a seleção como epidemiologia evolutiva, não como um guia para prescrição.

Core questions

• De onde vêm os determinantes de resistência — mutação, aquisição de genes ou ambos?
• Como a exposição antimicrobiana seleciona variantes resistentes?
• Por que as concentrações antimicrobianas subinibitórias são importantes para a seleção?
• Quais condições em nível populacional aceleram o aumento da resistência?

Key concepts

• Mutação e resistência de novo
• Transferência horizontal de genes
• Elementos genéticos móveis: plasmídeos, transposons, integrons
• Pressão seletiva e janela de seleção
• Concentrações antimicrobianas subinibitórias (subletais)
• Custo de aptidão (fitness cost) e evolução compensatória
• Cosseleção e resistência cruzada

Mechanisms

Os determinantes de resistência entram em uma população por mutação espontânea de alvos cromossômicos ou por aquisição horizontal de genes de resistência carregados em plasmídeos, transposons e integrons. A exposição antimicrobiana atua então como um filtro seletivo: células suscetíveis são inibidas ou mortas enquanto variantes resistentes sobrevivem e proliferam, de modo que a frequência de resistência aumenta. A seleção opera não apenas em níveis letais de drogas, mas em uma gama de concentrações subinibitórias, que podem enriquecer subpopulações resistentes e promover a mutagênese. A resistência frequentemente acarreta um custo de aptidão (fitness cost), mas mutações compensatórias e cosseleção por genes ligados podem estabilizá-la, permitindo que linhagens resistentes persistam mesmo quando a pressão antimicrobiana é relaxada.

Clinical relevance

A estrutura de emergência e seleção explica por que a exposição antimicrobiana em nível populacional impulsiona a resistência e por que os padrões de uso moldam a suscetibilidade futura, o que é a base conceitual para a gestão do uso de antimicrobianos (stewardship). Ela descreve as consequências evolutivas do uso de antimicrobianos, em vez de prescrever como qualquer paciente individual deve ser tratado.

Epidemiology

A intensidade e a amplitude do uso de antimicrobianos na medicina humana e na agricultura fornecem pressão seletiva sustentada, e a mobilidade global de elementos genéticos móveis significa que os determinantes de resistência selecionados em um ambiente podem se disseminar amplamente. Revisões dos impulsionadores da resistência enfatizam que a seleção é amplificada onde a exposição antimicrobiana é alta e o controle de infecções é fraco.

History

O efeito seletivo dos antimicrobianos nas populações bacterianas foi reconhecido nas primeiras décadas do uso de antibióticos, e a descoberta de genes de resistência transferíveis reformulou a resistência como algo que poderia se espalhar horizontalmente, e não apenas por descendência. Trabalhos posteriores esclareceram a importância das concentrações subinibitórias e dos custos de aptidão e compensação na determinação da persistência da resistência.

Debates

Em que medida a seleção em concentrações subinibitórias contribui para a emergência da resistência?

Além da seleção clássica em níveis letais de drogas, evidências indicam que baixas concentrações antimicrobianas subletais podem enriquecer subpopulações resistentes e promover mutação adaptativa, ampliando o leque de exposições relevantes para a emergência.

Seminal works

• andersson-2014
• partridge-2018
• holmes-2016

Frequently asked questions

O uso de um antibiótico cria resistência?

O uso de antimicrobianos não cria genes de resistência; ele seleciona organismos que já os carregam ou os adquirem, suprimindo competidores suscetíveis, de modo que a resistência se torna mais comum onde a exposição é alta.

Qual é a diferença entre mutação e transferência horizontal de genes como fontes de resistência?

A mutação gera resistência alterando os próprios genes de uma célula e é transmitida aos seus descendentes, enquanto a transferência horizontal de genes move genes de resistência prontos entre organismos não relacionados via elementos genéticos móveis.