Distúrbios de Imprinting

Os distúrbios de imprinting são um grupo de condições congênitas causadas pela perturbação da expressão parental-específica de genes com imprinting. Eles compartilham uma lógica comum: um locus com imprinting que deveria estar ativo a partir de apenas um alelo parental é perdido, duplicado ou epigeneticamente desregulado, desequilibrando a dose de genes expressos materna e paternalmente. O resultado é um conjunto de síndromes sobrepostas que tipicamente afetam o crescimento, o metabolismo e o neurodesenvolvimento.

Definition

Os distúrbios de imprinting são condições congênitas que resultam da interrupção da expressão monoalélica normal, específica do progenitor, de genes com imprinting, através de alterações genéticas ou epigenéticas que desequilibram a contribuição dos alelos materno e paterno.

Scope

Este tópico descreve os distúrbios de imprinting como uma classe: as vias moleculares que perturbam os loci com imprinting, os padrões clínicos sobrepostos e, por vezes, de imagem espelhada que produzem, e a forma como as alterações moleculares recíprocas numa região podem gerar fenótipos opostos. É uma visão geral de referência da categoria e não fornece critérios de diagnóstico, protocolos de teste ou orientação de tratamento para qualquer condição individual.

Core questions

• Que alterações moleculares podem perturbar um locus com imprinting?
• Por que os distúrbios de imprinting apresentam características clínicas sobrepostas e, por vezes, opostas?
• Como alterações recíprocas em uma região cromossômica podem causar duas síndromes diferentes?
• Por que o progenitor de origem de uma alteração determina o distúrbio?

Key concepts

• Perda de imprinting
• Dissomia uniparental
• Epimutação em uma região diferencialmente metilada
• Microdeleção ou duplicação de um cluster com imprinting
• Fenótipos recíprocos (imagem espelhada)
• Perturbação de imprinting em múltiplos loci
• Envolvimento do crescimento e neurodesenvolvimento

Mechanisms

Várias vias moleculares distintas convergem no mesmo resultado de dosagem desequilibrada de genes com imprinting. A dissomia uniparental fornece ambas as cópias de um cromossomo ou região de um dos pais, de modo que a mistura normal de genes expressos materna e paternalmente é perdida. Deleções ou duplicações podem remover ou adicionar um gene com imprinting ou sua região de controle. Epimutações alteram a metilação de uma região diferencialmente metilada, de modo que um alelo se comporta como se viesse do progenitor errado. Como os genes com imprinting são organizados em clusters governados por regiões de controle de imprinting compartilhadas, alterações moleculares opostas em uma região, como ganho versus perda de metilação, podem impulsionar quadros clínicos recíprocos, e alguns pacientes mostram perturbação em vários loci com imprinting ao mesmo tempo. O tema unificador é a interrupção da expressão parental-específica, em vez de um único defeito genético.

Clinical relevance

Os distúrbios de imprinting ilustram, em doenças humanas, como a regulação epigenética e a expressão de origem parental se traduzem em fenótipo, e são uma consideração importante quando características de crescimento ou neurodesenvolvimento sugerem um problema de locus com imprinting. Esta entrada explica a categoria para fins educacionais e de referência; não é prescritiva e não substitui a avaliação clínica, as decisões de testes genéticos ou o manejo por profissionais qualificados.

Epidemiology

Os distúrbios de imprinting reconhecidos são condições congênitas individualmente raras, mas como grupo são uma causa apreciável de distúrbios de crescimento e neurodesenvolvimento, e o número de condições reconhecidas e loci afetados tem crescido à medida que o diagnóstico molecular tem melhorado.

Evidence & guidelines

Os distúrbios de imprinting são caracterizados na literatura genética como um grupo coerente definido por mecanismos moleculares compartilhados que afetam loci com imprinting; a revisão de Eggermann e colegas resume este agrupamento e seus padrões moleculares e clínicos sobrepostos. Esta entrada não reproduz algoritmos diagnósticos específicos ou recomendações de prática clínica.

History

Síndromes individuais relacionadas ao imprinting foram descritas clinicamente antes que sua base compartilhada fosse compreendida. À medida que as ferramentas moleculares revelaram dissomia uniparental, epimutações e alterações estruturais em loci com imprinting ao longo das décadas de 1990 e 2000, essas condições foram cada vez mais reconhecidas como um grupo conectado, em vez de síndromes isoladas, uma visão unificadora consolidada em revisões como a de Eggermann e colegas (2015).

Key figures

• Thomas Eggermann
• Eamonn R. Maher
• Irène Netchine
• Deborah J. G. Mackay

Seminal works

• eggermann-2015
• peters-2014
• reik-walter-2001

Frequently asked questions

O que une os diferentes distúrbios de imprinting?

Todos eles resultam da perturbação de genes com imprinting, que normalmente são expressos a partir de apenas um alelo parental. Independentemente da alteração molecular específica, o resultado comum é um desequilíbrio na dose de genes expressos materna versus paternalmente.

Como uma região cromossômica pode causar duas síndromes opostas?

As regiões com imprinting contêm genes com efeitos opostos expressos a partir de diferentes alelos parentais. Uma alteração molecular que aumenta a atividade de um conjunto parental produz um fenótipo, enquanto a alteração recíproca produz um fenótipo de imagem espelhada, de modo que a mesma região pode ser a base de dois distúrbios distintos.