Imunodeficiências Primárias: Distúrbios do Complemento e das Células Fagocíticas

Este tópico aborda erros inatos da imunidade inata nos quais o sistema complemento ou as células fagocíticas são defeituosos. As deficiências do complemento prejudicam as funções opsonizantes, líticas e de depuração imune da cascata, enquanto os defeitos dos fagócitos, como a doença granulomatosa crônica e a deficiência de adesão leucocitária, prejudicam as funções de recrutamento e eliminação microbiana de neutrófilos e macrófagos.

Definition

Deficiências do complemento são erros inatos que afetam uma ou mais proteínas da cascata do complemento ou seus reguladores, prejudicando a opsonização, o ataque à membrana e a depuração de imunocomplexos. Distúrbios das células fagocíticas são erros inatos que prejudicam o número, a adesão, a migração ou a atividade microbicida de neutrófilos e fagócitos mononucleares, sendo o protótipo a doença granulomatosa crônica, na qual a explosão respiratória que mata os micróbios ingeridos é defeituosa.

Scope

A entrada examina as categorias de complemento e fagócitos da classificação internacional de erros inatos da imunidade: deficiências dos componentes iniciais, terminais e reguladores do complemento, e defeitos no número, adesão e eliminação oxidativa dos fagócitos. Ela enquadra como cada defeito se correlaciona com um padrão de suscetibilidade característico, servindo como referência e não como protocolo de diagnóstico ou tratamento.

Core questions

• Qual braço da imunidade inata está defeituoso: complemento ou função fagocitária?
• Como o nível de um defeito do complemento (inicial, terminal ou regulador) prevê sua associação clínica?
• Por que os defeitos de eliminação fagocitária produzem infecção por organismos catalase-positivos e formação de granulomas?

Key concepts

• Cascata do complemento (vias clássica, alternativa, lectina)
• Deficiência do componente inicial do complemento
• Deficiência do componente terminal (C5-C9) e suscetibilidade à Neisseria
• Defeitos de proteínas reguladoras do complemento
• Doença granulomatosa crônica (defeito da NADPH oxidase)
• Explosão respiratória (oxidativa)
• Deficiência de adesão leucocitária
• Formação de granuloma
• Organismos catalase-positivos

Mechanisms

O complemento é uma cascata enzimática que opsoniza micróbios, monta o complexo de ataque à membrana lítico e depura imunocomplexos e detritos apoptóticos; a deficiência de um componente inicial prejudica a depuração e predispõe a infecções piogênicas e, caracteristicamente, a doenças por imunocomplexos, como síndromes semelhantes ao lúpus, enquanto a deficiência de um componente terminal prejudica o complexo de ataque à membrana e confere suscetibilidade a infecções disseminadas por Neisseria (Walport, 2001). Defeitos em proteínas reguladoras causam ativação descontrolada do complemento. Nos distúrbios dos fagócitos, o defeito reside nas células que ingerem e matam micróbios: na doença granulomatosa crônica, mutações no complexo NADPH oxidase abolem a explosão respiratória, de modo que os fagócitos ingerem, mas não conseguem matar organismos catalase-positivos, levando a infecções recorrentes e formação de granulomas (Holland, 2013). A deficiência de adesão leucocitária, por sua vez, prejudica a adesão mediada por integrinas necessária para que os fagócitos saiam da corrente sanguínea e alcancem a infecção (Notarangelo, 2010; Tangye, 2022).

Clinical relevance

As assinaturas de infecção específicas desses defeitos, como infecção recorrente por Neisseria com deficiência terminal do complemento ou infecção por organismos catalase-positivos com doença granulomatosa crônica, são centrais para a conceituação da imunodeficiência inata. Como tópico de referência, esta entrada explica essas associações; é educacional e não uma base para diagnóstico ou tratamento individual.

Epidemiology

Defeitos do complemento e dos fagócitos juntos formam uma minoria dos erros inatos da imunidade, mas produzem alguns dos padrões de infecção mais reconhecíveis. A doença granulomatosa crônica é o defeito de eliminação fagocitária mais bem caracterizado, e a deficiência terminal do complemento é uma causa reconhecida de doença meningocócica recorrente; ambos são individualmente raros (Holland, 2013; Walport, 2001).

Evidence & guidelines

As categorias de complemento e fagócitos são definidas na classificação IUIS de erros inatos da imunidade (Tangye, 2022). A revisão em duas partes de Walport permanece uma síntese padrão da biologia e deficiência do complemento (Walport, 2001), e revisões dedicadas resumem a doença granulomatosa crônica (Holland, 2013) e a estrutura mais ampla da imunodeficiência primária (Notarangelo, 2010).

History

As deficiências do complemento estavam entre os primeiros defeitos imunes inatos reconhecidos, com a deficiência do componente terminal ligada à doença neisserial recorrente. A doença granulomatosa crônica, descrita pela primeira vez na década de 1950 como um distúrbio granulomatoso fatal da infância, foi posteriormente demonstrada como resultado de uma falha da explosão oxidativa dos fagócitos, fornecendo um paradigma de como um defeito de eliminação inata produz uma assinatura de infecção específica (Walport, 2001; Holland, 2013).

Key figures

• Mark Walport
• Steven Holland
• Luigi Notarangelo
• Stuart Tangye

Seminal works

• tangye-2022
• walport-2001a
• holland-2013
• notarangelo-2010

Frequently asked questions

Por que a deficiência terminal do complemento causa infecções recorrentes por Neisseria?

Os componentes terminais do complemento (C5-C9) montam o complexo de ataque à membrana, que é particularmente importante para a lise direta de espécies de Neisseria; sem ele, o hospedeiro perde uma defesa chave contra esses organismos e é propenso a infecções neisseriais recorrentes ou disseminadas.

O que acontece de errado na doença granulomatosa crônica?

Mutações desativam o complexo NADPH oxidase dos fagócitos, de modo que neutrófilos e macrófagos podem ingerir micróbios, mas não conseguem gerar as espécies reativas de oxigênio necessárias para matar organismos catalase-positivos, levando a infecções recorrentes e granulomas inflamatórios.