Proteínas do Grupo Polycomb e Trithorax

As proteínas do grupo Polycomb (PcG) e do grupo Trithorax (TrxG) são dois sistemas opostos de reguladores de cromatina que mantêm estados herdáveis de expressão gênica reprimida e ativa, respectivamente. Primeiramente definidas geneticamente em Drosophila como mantenedoras de padrões de genes homeóticos (Hox), elas são a maquinaria molecular arquetípica da memória celular, mantendo as decisões de desenvolvimento estáveis ao longo de muitas divisões celulares.

Definition

As proteínas do grupo Polycomb são complexos de cromatina (notavelmente PRC1 e PRC2) que estabelecem e mantêm a repressão transcricional herdável, enquanto as proteínas do grupo Trithorax são os complexos que atuam em oposição, mantendo a atividade transcricional herdável; juntas, elas preservam os estados de expressão gênica estabelecidos durante o desenvolvimento.

Scope

O tópico aborda o que são os complexos PcG e TrxG, as marcas de histonas que eles depositam e leem, como eles formam estados repressivos e ativos auto-reforçadores, e por que são considerados os sistemas de memória centrais do desenvolvimento multicelular. Trata essas proteínas como biologia molecular e do desenvolvimento, e não como orientação clínica ou terapêutica.

Core questions

• Como o PRC1 e o PRC2 estabelecem e propagam um estado de cromatina reprimido?
• Como os complexos do grupo Trithorax neutralizam Polycomb para manter estados ativos?
• Por que esses sistemas são considerados o substrato molecular da memória do desenvolvimento?
• Como o equilíbrio entre repressão e ativação é mantido estável e, ao mesmo tempo, passível de mudança?

Key concepts

• Complexos repressivos Polycomb PRC1 e PRC2
• Trimetilação de H3K27 (H3K27me3)
• Ubiquitinação de H2A por PRC1
• Complexos do grupo Trithorax e metilação de H3K4
• Elementos de resposta Polycomb (em Drosophila)
• Manutenção de genes homeóticos (Hox)
• Estados biestáveis reprimidos versus ativos

Key theories

Propagação de leitura-escrita de H3K27me3 pelo PRC2

O PRC2 trimetila a histona H3 na lisina 27 e é estimulado alostericamente pela mesma marca através de sua subunidade EED, criando um ciclo de leitura-escrita que permite que o estado repressivo H3K27me3 se espalhe ao longo da cromatina e seja restaurado após a replicação – uma base proposta para o silenciamento Polycomb herdável.

Mechanisms

O silenciamento por PcG envolve dois complexos: o PRC2 deposita H3K27me3, e o PRC1 reconhece a cromatina Polycomb e monoubiquitina a histona H2A enquanto compacta os nucleossomos. Como o PRC2 é ativado alostericamente por H3K27me3 através de sua subunidade EED, a marca pode tanto se espalhar em cis quanto ser restabelecida em histonas recém-depositadas após a replicação, suportando a repressão herdável. Os complexos do grupo Trithorax se opõem a isso metilando H3K4 e mantendo a cromatina acessível e ativa nos mesmos genes-alvo. O antagonismo entre os dois sistemas, frequentemente ancorado em elementos reguladores definidos, cria estados repressivos ou ativos auto-reforçadores que persistem através da divisão celular e definem a memória dos padrões de genes de desenvolvimento.

Clinical relevance

Os componentes Polycomb e Trithorax são recorrentemente descritos como alterados em cânceres e síndromes de desenvolvimento, razão pela qual sua lógica normal faz parte da educação genética fundamental; os componentes do PRC2 também são alvos de terapias em investigação. O verbete explica sua biologia e não é uma fonte de recomendações de tratamento.

History

Os genes Polycomb e Trithorax foram identificados através da genética de Drosophila como mantenedores da expressão de genes homeóticos: mutações Polycomb causam transformações posteriores devido à perda de repressão, e mutações Trithorax causam o oposto devido à perda de ativação. Posteriormente, demonstrou-se que os sistemas atuam através da cromatina, com a atividade metiltransferase de H3K27 do PRC2 e o papel de leitura-escrita de sua subunidade EED esclarecendo como a repressão Polycomb é propagada, e trabalhos paralelos definindo a maquinaria de metilação de H3K4 de Trithorax.

Debates

Como Polycomb é recrutado para seus alvos em mamíferos?

Em Drosophila, elementos de resposta Polycomb definidos recrutam os complexos, mas o direcionamento em mamíferos é menos claro e é atribuído de forma variável a ilhas CpG não metiladas, fatores de transcrição e RNA, deixando a lógica de recrutamento como uma questão ativa.

Key figures

• Renato Paro
• Danny Reinberg
• Raphael Margueron
• Edith Heard
• Vincenzo Pirrotta

Seminal works

• margueron-reinberg-2011
• grossniklaus-paro-2014
• kouzarides-2007

Frequently asked questions

Qual a diferença entre as proteínas Polycomb e Trithorax?

As proteínas do grupo Polycomb mantêm os genes em um estado reprimido estável, enquanto as proteínas do grupo Trithorax mantêm o estado ativo oposto; juntas, elas mantêm fixas as decisões de expressão gênica do desenvolvimento ao longo das divisões celulares.

Por que a marca H3K27me3 é importante para a memória?

O PRC2 tanto escreve H3K27me3 quanto é estimulado por ela, de modo que a marca repressiva pode se espalhar e ser restaurada após a replicação do DNA, permitindo que um estado silenciado seja herdado pelas células-filhas.