Herança Epigenética Através da Mitose

A herança epigenética através da mitose é a propagação de estados de expressão gênica e configurações de cromatina de uma célula-mãe para suas duas células-filhas em cada divisão somática. É a base da identidade celular estável: quando uma célula se divide, seus descendentes herdam não apenas o genoma, mas também uma memória de quais genes estavam ativos e inativos, de modo que uma linhagem diferenciada permanece diferenciada.

Definition

A herança epigenética através da mitose é a transmissão de estados de cromatina herdáveis ou programas de expressão de uma célula em divisão para suas células-filhas por meio de mecanismos diferentes da alteração da sequência de DNA, de modo que as filhas reconstituam o estado regulatório parental.

Scope

O tópico aborda como os estados da cromatina sobrevivem aos eventos disruptivos da fase S e da mitose - deslocamento e diluição de histonas, perda transitória de transcrição e condensação cromossômica - e como são restabelecidos posteriormente. Ele se concentra na herança somática (mitótica) e trata o assunto como biologia molecular e do desenvolvimento, não como aconselhamento clínico.

Core questions

• Como um estado de cromatina sobrevive à replicação do DNA, quando as histonas parentais são diluídas em duas vezes entre as duas fitas-filhas?
• O que permite que uma marca auto-perpetuadora seja restaurada em vez de progressivamente perdida ao longo de divisões sucessivas?
• Como a memória transcricional é mantida durante a mitose, quando a maioria da transcrição é silenciada?

Key concepts

• Herdabilidade mitótica dos estados de expressão
• Reciclagem e diluição de histonas na replicação
• Restauração de marcas antes da próxima fase S
• Marcagem mitótica (mitotic bookmarking)
• Estabilidade versus reversibilidade da memória celular

Key theories

Restauração auto-modeladora de marcas diluídas

Como as histonas parentais e suas modificações são divididas entre as duas fitas-filhas e, portanto, diluídas, a herança fiel é considerada dependente de enzimas escritoras que reconhecem a marca parental residual e a copiam para histonas recém-depositadas, restaurando o padrão completo antes da próxima divisão.

Mechanisms

Durante a fase S, os nucleossomos à frente da forquilha de replicação são desmontados e as histonas parentais são distribuídas para ambas as fitas-filfilhas, onde são misturadas com histonas recém-sintetizadas; isso reduz pela metade a densidade de qualquer modificação. A herança fiel, portanto, exige que as marcas parentais residuais sirvam de molde para a modificação de novas histonas, frequentemente por meio de enzimas escritoras recrutadas por seu próprio produto. Na mitose, a condensação e o desligamento da maioria da transcrição ameaçam a informação regulatória, e uma solução proposta é o bookmarking mitótico, no qual certos fatores ou marcas permanecem associados a loci-chave para sinalizá-los para rápida reativação. Juntos, a restauração acoplada à replicação e o bookmarking permitem que as células-filhas reconstruam o estado da cromatina parental.

Clinical relevance

A herança mitótica fiel mantém as células diferenciadas estáveis, e as falhas nessa fidelidade são discutidas no contexto de estados celulares aberrantes; o tópico, portanto, aparece no ensino de genética fundamental. Ele descreve como a memória é propagada e não é uma base para diagnóstico ou tratamento individual.

History

Evidências de que os estados de expressão poderiam persistir através da divisão acumularam-se a partir de estudos de variegação por efeito de posição, inativação do X e silenciamento por Polycomb ao longo do século XX. O enquadramento molecular se aprofundou com a proposta do código de histonas e com estudos detalhados de como os nucleossomos e suas marcas se comportam na forquilha de replicação, o que reformulou a herança mitótica como um problema de restauração de informações diluídas a cada ciclo celular.

Debates

As modificações de histonas são verdadeiramente portadoras de memória herdáveis, ou são consequência de outros sinais?

Ainda se debate se as próprias marcas de histonas são unidades de herança auto-propagadoras, ou se são restabelecidas a cada ciclo por fatores sequência-específicos e metilação do DNA; tanto a restauração por loops de leitura-escrita quanto a re-instrução por reguladores a montante são apoiadas em diferentes sistemas.

Key figures

• Genevieve Almouzni
• Danny Reinberg
• Robin Allshire
• C. David Allis

Seminal works

• allis-jenuwein-2001
• probst-2009
• margueron-reinberg-2011

Frequently asked questions

Como o estado ligado/desligado de um gene é lembrado quando uma célula se divide?

As marcas de cromatina e as histonas parentais recicladas transportadas para as fitas-filhas atuam como moldes, e as enzimas escritoras restauram o padrão completo após a replicação para que cada filha reconstrua o estado de expressão parental.

O que é marcação mitótica (mitotic bookmarking)?

É a retenção de certos fatores ou marcas em genes-chave durante a mitose, quando a maioria da transcrição é desligada, para que esses genes possam ser reativados rapidamente assim que a célula sai da divisão.