Mecanismos de Absorção de Fármacos

A absorção de fármacos é o movimento de um fármaco do seu local de administração para a circulação sistémica. Para fármacos administrados por via oral – a via mais comum – isso significa atravessar o epitélio gastrointestinal, uma etapa controlada pela dissolução do fármaco e pela sua capacidade de permear as membranas celulares. A absorção é um dos quatro processos ADME e é um determinante chave da quantidade de uma dose administrada que se torna disponível para agir.

Definition

A absorção de fármacos é o processo pelo qual um fármaco passa do seu local de administração através das membranas biológicas para a circulação sistémica, determinado principalmente pela dissolução e pela permeabilidade da membrana através de vias passivas e mediadas por transportadores.

Scope

Este tópico abrange as vias pelas quais os fármacos atravessam as barreiras biológicas, os mecanismos moleculares de permeação da membrana (difusão passiva, transporte mediado por transportador e passagem paracelular) e as propriedades físico-químicas que os governam. Trata a absorção como um tópico farmacocinético e físico-químico; não fornece prescrições de dosagem ou formulação.

Core questions

• Por quais mecanismos as moléculas de fármacos atravessam as membranas epiteliais?
• Quais propriedades físico-químicas tornam uma molécula bem ou mal absorvida?
• Como a solubilidade e a permeabilidade limitam conjuntamente a absorção oral?

Key concepts

• Difusão transcelular passiva
• Transporte mediado por transportador (ativo)
• Transporte paracelular
• Dissolução e solubilidade
• Permeabilidade
• Lipofilicidade (logP / logD)
• Ionização e a hipótese de pH-partição
• Transportadores de efluxo (por exemplo, P-glicoproteína)

Key theories

Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS)

Amidon e colegas propuseram classificar os fármacos em quatro classes pela sua solubilidade aquosa e permeabilidade intestinal, fornecendo uma estrutura que liga a dissolução in vitro à absorção in vivo e prevê quais compostos são limitados pela absorção.

Regra dos cinco

A análise de Lipinski associou a má absorção oral e permeabilidade a moléculas que excedem os limiares de peso molecular, lipofilicidade (logP) e doadores e aceitadores de ligações de hidrogénio, fornecendo aos químicos medicinais diretrizes estruturais para o design de compostos absorvíveis.

Mechanisms

Um fármaco deve primeiro dissolver-se nos fluidos gastrointestinais e depois permear o epitélio intestinal. A maioria dos fármacos lipofílicos pequenos atravessa por difusão transcelular passiva, impulsionada pelo gradiente de concentração e favorecida por lipofilicidade apropriada e baixa capacidade de ligação por pontes de hidrogénio; o grau de ionização, determinado pelo pKa do fármaco e pelo pH local, modula a fração disponível para difundir (a hipótese de pH-partição). Moléculas polares ou carregadas podem, em vez disso, usar transportadores mediadores ou passar entre as células através de junções apertadas (via paracelular). Tanto os processos passivos quanto os mediados por transportadores geralmente operam juntos para o mesmo fármaco (Sugano, 2010). Transportadores de efluxo, como a P-glicoproteína, podem bombear o fármaco de volta para o lúmen e reduzir a absorção líquida. Se um composto é, em última análise, limitado pela absorção, depende da interação entre solubilidade e permeabilidade capturada pelo BCS (Amidon, 1995).

Clinical relevance

Os mecanismos de absorção explicam por que alguns fármacos são bem adequados para administração oral, enquanto outros requerem vias alternativas, e por que a formulação e os alimentos podem influenciar a extensão da absorção. Esta entrada descreve os determinantes da absorção conceitualmente e não é uma base para decisões individuais de dosagem ou administração.

Evidence & guidelines

O Sistema de Classificação Biofarmacêutica sustenta os quadros regulatórios para biowaivers, nos quais os dados de dissolução in vitro podem substituir os estudos de bioequivalência in vivo para certos fármacos de alta solubilidade e alta permeabilidade (Amidon, 1995). Os ensaios de triagem de permeabilidade e solubilidade são ferramentas ADME padrão iniciais, interpretadas à luz das regras de design físico-químico (Lipinski, 2001).

History

A hipótese de pH-partição de meados do século XX enquadrou a absorção em termos de solubilidade lipídica e ionização. O Sistema de Classificação Biofarmacêutica (1995) a reformulou em torno dos papéis conjuntos de solubilidade e permeabilidade, e a regra dos cinco (2001) traduziu os determinantes da absorção em diretrizes estruturais, incorporando o pensamento sobre absorção no design inicial de fármacos. O reconhecimento de que as vias mediadas por transportadores e passivas coexistem refinou desde então a imagem simples da difusão passiva (Sugano, 2010).

Debates

Quanta da absorção de fármacos é mediada por transportadores versus passiva?

Uma questão de longa data é se a difusão transcelular passiva domina a absorção intestinal ou se os transportadores desempenham um papel maior, por vezes subestimado; a visão consensual é que os processos passivos e mediados por transportadores coexistem, com a sua contribuição relativa a variar por composto.

Key figures

• Gordon Amidon
• Hans Lennernas
• Christopher Lipinski
• Kiyohiko Sugano
• Per Artursson

Seminal works

• amidon-1995
• lipinski-2001
• sugano-2010

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre absorção passiva e ativa de fármacos?

A absorção passiva (difusão) move o fármaco a favor do seu gradiente de concentração sem energia ou um transportador, favorecendo moléculas lipofílicas e não carregadas. A absorção ativa ou mediada por transportador utiliza proteínas transportadoras de membrana e pode mover o fármaco contra um gradiente; os dois frequentemente operam juntos para o mesmo composto.

Por que alguns fármacos são mal absorvidos quando tomados por via oral?

A má absorção oral geralmente reflete baixa solubilidade aquosa, baixa permeabilidade da membrana, ou ambas – a combinação capturada pelo Sistema de Classificação Biofarmacêutica – e pode ser agravada por transportadores de efluxo e metabolismo na parede intestinal.