Tolerância Periférica e Linfócitos T Reguladores

A tolerância periférica é a segunda linha de autorrestrição que controla os linfócitos autorreativos depois de terem deixado o timo ou a medula óssea. Como a tolerância central não consegue eliminar todas as células autorreativas, a periferia impõe a tolerância ativamente, sobretudo através de linfócitos T reguladores que suprimem as respostas autodirigidas, e através de freios intrínsecos à célula, como a anergia e os receptores de checkpoint inibitórios.

Definition

A tolerância periférica é o conjunto de mecanismos que operam fora dos órgãos linfoides primários e que impedem que linfócitos autorreativos maduros causem danos, incluindo a supressão dominante por linfócitos T reguladores, a anergia clonal e a sinalização de checkpoint inibitória.

Scope

O tópico abrange os principais mecanismos de tolerância periférica, a supressão dominante por linfócitos T reguladores, a anergia clonal e as vias de receptores inibitórios, e o regulador mestre que define a linhagem de linfócitos T reguladores. É uma descrição mecanicista, de nível de referência, de como a autorreatividade é contida na periferia e não fornece orientação sobre terapia imunossupressora ou moduladora de checkpoint.

Core questions

• Como os linfócitos T reguladores suprimem as respostas autorreativas que escapam à tolerância central?
• Qual regulador mestre define a linhagem de linfócitos T reguladores?
• Como a anergia e os receptores inibitórios fornecem tolerância intrínseca à célula?
• Como o afrouxamento deliberado da tolerância periférica sustenta a imunoterapia de checkpoint?

Key concepts

• Tolerância periférica
• Linfócitos T reguladores (Treg)
• Fator de transcrição Foxp3
• Tolerância dominante (supressora)
• Anergia clonal
• Receptores de checkpoint inibitórios (por exemplo, PD-1, CTLA-4)
• Contenção da autorreatividade

Key theories

Tolerância dominante por linfócitos T reguladores

Uma população dedicada de linfócitos T supressores restringe ativamente as respostas autorreativas na periferia, de modo que a tolerância é imposta de forma dominante, em vez de depender apenas da ausência passiva de clones autorreativos; sua perda precipita a autoimunidade.

Foxp3 como o regulador mestre dos linfócitos T reguladores

O fator de transcrição Foxp3 especifica e programa a linhagem de linfócitos T reguladores, fornecendo uma definição molecular dessas células supressoras e ligando sua deficiência a autoimunidade sistêmica grave.

Mechanisms

Linfócitos autorreativos que escapam à seleção central são contidos na periferia por vários mecanismos sobrepostos. Os linfócitos T reguladores, uma linhagem supressora definida pelo fator de transcrição Foxp3 identificado por Hori e colegas, atenuam ativamente as respostas contra o próprio organismo e foram demonstrados por Sakaguchi e colegas como sendo necessários para a autotolerância, uma vez que a sua depleção provoca doença autoimune. Paralelamente, os linfócitos T que encontram antígeno sem coestimulação adequada podem tornar-se anérgicos, e os receptores inibitórios como o PD-1 fornecem sinais de frenagem intrínsecos que limitam a ativação, uma via revisada por Sharpe e Pauken. Juntos, esses mecanismos dominantes e intrínsecos à célula contêm a autorreatividade residual que a tolerância central não consegue eliminar.

Clinical relevance

A tolerância periférica explica por que sua falha pode levar a doenças autoimunes e por que sua manipulação deliberada é terapeuticamente poderosa: o bloqueio de checkpoints inibitórios libera respostas de linfócitos T antitumorais na imunoterapia do câncer, enquanto os linfócitos T reguladores são estudados para restaurar a tolerância em autoimunidade e transplantes. Esta entrada apresenta essas conexões conceitualmente e não é uma fonte de recomendações de tratamento.

Evidence & guidelines

A estrutura deriva da imunologia experimental, incluindo a identificação funcional de linfócitos T reguladores e de Foxp3, sintetizada em grandes revisões em vez de diretrizes clínicas; as afirmações remontam aos estudos primários e revisões citados.

History

A noção de tolerância dominante e supressora foi contestada por muito tempo até que a identificação funcional de linfócitos T reguladores marcados por CD25 em 1995 a estabeleceu em bases sólidas, e a descoberta de que o Foxp3 controla seu desenvolvimento deu à linhagem uma definição molecular. Paralelamente, a caracterização de receptores de checkpoint inibitórios reformulou a tolerância periférica como um alvo que pode ser deliberadamente liberado, uma mudança que remodelou a imunoterapia do câncer.

Debates

Como a tolerância e a imunidade protetora são equilibradas quando os checkpoints são liberados?

O afrouxamento das vias inibitórias para aumentar a imunidade antitumoral também pode quebrar a autotolerância e provocar efeitos adversos relacionados ao sistema imunológico, tornando o equilíbrio entre restrição e proteção uma questão central da biologia da via.

Key figures

• Shimon Sakaguchi
• Shohei Hori
• Arlene Sharpe
• Kristen Pauken

Seminal works

• sakaguchi-2008
• hori-2003
• sakaguchi-1995

Frequently asked questions

Por que a tolerância periférica é necessária se a tolerância central já existe?

A tolerância central não consegue eliminar todas as células autorreativas, porque nem todos os autoantígenos são exibidos durante o desenvolvimento e os limiares de afinidade são imperfeitos, então mecanismos periféricos são necessários para conter as células autorreativas que escapam.

O que são linfócitos T reguladores?

São uma linhagem de linfócitos T supressores, definida pelo fator de transcrição Foxp3, que atenua ativamente as respostas imunes contra o próprio organismo; sua perda leva a doenças autoimunes, demonstrando que a tolerância periférica é ativamente imposta.