Memória e Tolerância Imunológica

A memória e a tolerância imunológica são as duas propriedades complementares que permitem ao sistema imunológico adaptativo responder mais rapidamente e com maior intensidade ao reencontro com um patógeno, ao mesmo tempo que suprimem respostas prejudiciais contra os próprios tecidos do corpo. A memória é o registro duradouro de exposição prévia a antígenos, carregado por linfócitos B e T de longa duração e células plasmáticas secretoras de anticorpos; a tolerância é o conjunto de mecanismos que eliminam, restringem ou reeducam linfócitos cujos receptores reconhecem o próprio. Juntos, eles definem como um repertório imunológico saudável é protetor e autorrestrito.

Definition

A memória imunológica é a capacidade antígeno-específica e de longa duração do sistema imunológico adaptativo de montar uma resposta secundária mais rápida e maior, enquanto a tolerância imunológica é o conjunto ativo e passivo de mecanismos que previnem ou restringem as respostas imunológicas contra autoantígenos.

Scope

Esta área orienta o leitor sobre a base celular da memória adaptativa de longa duração (células B de memória, células plasmáticas de longa duração e subconjuntos de células T de memória, incluindo populações residentes em tecidos) e sobre o controle em camadas da autorreatividade através da tolerância central no timo e da tolerância periférica imposta por células T reguladoras e outros pontos de controle. É um mapa conceitual dos tópicos subordinados, em vez de um tratamento exaustivo de qualquer mecanismo, e é educacional-referencial, não uma orientação clínica.

Sub-topics

• Central Tolerance and Thymic Selection
• Memory B Cells and Long-Lived Plasma Cells
• Memory T-Cell Subsets and Tissue Localization
• Peripheral Tolerance and Regulatory T Cells

Core questions

• Como os linfócitos de memória e as células plasmáticas de longa duração persistem e fornecem proteção após a eliminação do antígeno?
• Como o repertório de linfócitos em desenvolvimento é purgado de clones fortemente autorreativos no timo e na medula óssea?
• Como as células autorreativas que escapam da seleção central são mantidas sob controle na periferia?
• Por que o equilíbrio entre memória e tolerância se rompe na autoimunidade ou falha em infecções crônicas?

Key concepts

• Resposta secundária antígeno-específica
• Células plasmáticas de longa duração e memória sorológica
• Linfócitos B e T de memória
• Tolerância central versus periférica
• Deleção clonal e edição de receptor
• Células T reguladoras e pontos de controle imunológicos
• Discriminação entre o próprio e o não-próprio

Key theories

Deleção clonal e tolerância central

Linfócitos em desenvolvimento cujos receptores de antígeno se ligam ao peptídeo-MHC próprio de forma muito forte são removidos (ou desviados) durante a maturação, moldando um repertório que é amplamente autotolerante antes que as células atinjam a periferia.

Tolerância periférica dominante (reguladora)

A autotolerância não é apenas a ausência passiva de células autorreativas, mas é ativamente imposta na periferia por células T reguladoras e pontos de controle inibitórios que suprimem as respostas que escapam da seleção central.

Mechanisms

Após a resolução de uma resposta adaptativa, uma fração de células B e T com experiência em antígeno sobrevive como memória, e um subconjunto de células plasmáticas se aloja em nichos de sobrevivência na medula óssea para sustentar os títulos de anticorpos, proporcionando a rápida recordação descrita por Ahmed e Gray. A tolerância é construída em camadas: no timo, as células T em desenvolvimento que reconhecem o peptídeo-MHC próprio de forma muito forte são selecionadas negativamente, um processo que depende da ampla exibição de autoantígenos pelo epitélio tímico medular; na periferia, as células T reguladoras, a anergia e os receptores inibitórios restringem as células autorreativas que escapam do timo. Memória e tolerância, portanto, utilizam maquinário celular sobreposto para fins opostos, e seu equilíbrio determina se a resposta é protetora, ausente ou patológica.

Clinical relevance

Os conceitos nesta área fundamentam como as vacinas conferem proteção duradoura, por que algumas infecções crônicas evitam a memória e como as falhas de tolerância contribuem para doenças autoimunes, e como sua manipulação deliberada sustenta a imunoterapia contra o câncer baseada em pontos de controle e o transplante. A entrada descreve essas conexões em um nível conceitual para apoiar a compreensão do mecanismo; não é uma fonte de recomendações de diagnóstico ou tratamento.

Evidence & guidelines

A estrutura aqui resumida baseia-se em décadas de imunologia experimental sintetizadas em grandes revisões, em vez de ensaios clínicos; os trabalhos citados são sínteses narrativas de estudos celulares e moleculares primários. Afirmações quantitativas sobre a persistência da memória ou mecanismos de tolerância devem ser rastreadas até as entradas de tópicos subordinados e suas fontes primárias.

History

A ideia de que uma infecção prévia confere proteção duradoura é antiga, mas sua dissecação celular é uma conquista do século XX: a teoria da seleção clonal enquadrou como os linfócitos antígeno-específicos são escolhidos e como os clones autorreativos podem ser purgados, a demonstração das células T reguladoras reviveu o conceito de tolerância dominante, e estudos sobre a longevidade dos linfócitos de memória e a memória sorológica esclareceram como a proteção persiste após o desaparecimento do antígeno. A síntese de memória e tolerância como propriedades emparelhadas de um repertório autorrestrito e com experiência em antígeno amadureceu através das revisões citadas aqui.

Debates

A memória sorológica duradoura é mantida por células plasmáticas de longa duração ou por reabastecimento contínuo?

Se os títulos de anticorpos persistem porque as células plasmáticas de longa duração não-divididas sobrevivem indefinidamente em nichos da medula óssea, ou porque as células B de memória são repetidamente reestimuladas para gerar novas células plasmáticas, permanece uma questão cuja resposta difere entre os antígenos.

Key figures

• Rafi Ahmed
• Shimon Sakaguchi
• Ludger Klein
• Stephen Jameson
• David Masopust

Seminal works

• ahmed-gray-1996
• sakaguchi-2008
• klein-2014

Frequently asked questions

Como a memória imunológica e a tolerância imunológica estão relacionadas?

Ambas são propriedades do repertório adaptativo depois de ter sido moldado pelo antígeno: a memória preserva as respostas protetoras a antígenos estranhos, enquanto a tolerância suprime as respostas ao próprio. Um sistema imunológico saudável precisa de ambos, e muitos dos mesmos tipos de células participam de cada um.

Por que a falha da tolerância é clinicamente importante?

Quando a tolerância central ou periférica se rompe, os linfócitos autorreativos podem impulsionar doenças autoimunes; inversamente, o afrouxamento deliberado da tolerância é o princípio por trás da imunoterapia contra o câncer baseada em pontos de controle. Esta entrada descreve essas ligações conceitualmente e não é um conselho clínico.