Tolerância Central e Seleção Tímica

A tolerância central é o primeiro ponto de controle que impede o sistema imunológico de atacar os próprios tecidos do corpo. Ela é estabelecida durante o desenvolvimento dos linfócitos, principalmente no timo para as células T, onde as células imaturas são testadas contra autoantígenos: aquelas cujos receptores se ligam ao próprio de forma muito forte são eliminadas ou desviadas antes de chegarem à circulação, de modo que o repertório que emerge já é amplamente autotolerante.

Definition

A tolerância central é a eliminação ou desvio funcional de linfócitos fortemente autorreativos durante seu desenvolvimento nos órgãos linfoides primários, classicamente a seleção negativa de timócitos autorreativos no timo.

Scope

O tópico aborda como as células T em desenvolvimento são selecionadas positiva e negativamente no timo, como a ampla exibição de autoantígenos na medula tímica sustenta a seleção negativa e como as falhas nesse processo predispõem à autoimunidade. Ele se concentra na seleção de células T tímicas como o modelo canônico de tolerância central e trata o assunto em um nível mecanicista e de referência, em vez de material clínico.

Core questions

• Como os timócitos em desenvolvimento são testados contra peptídeo-MHC próprio durante a seleção positiva e negativa?
• Como a medula tímica exibe uma ampla gama de autoantígenos restritos a tecidos?
• Qual é o papel do regulador AIRE na expressão promíscua de autoantígenos?
• Como os defeitos na tolerância central contribuem para doenças autoimunes?

Key concepts

• Seleção tímica
• Seleção positiva
• Seleção negativa (deleção clonal)
• Reconhecimento de peptídeo-MHC próprio
• Células epiteliais tímicas medulares
• AIRE e antígenos restritos a tecidos
• Modelagem do repertório

Key theories

Seleção positiva e negativa do repertório de células T

Os timócitos em desenvolvimento são selecionados positivamente para o reconhecimento útil de MHC próprio e selecionados negativamente contra forte autorreatividade, de modo que o que emerge é um repertório capaz de reconhecer peptídeos estranhos em MHC próprio, enquanto é purgado de clones abertamente autorreativos.

Expressão promíscua de autoantígenos (AIRE) no timo

As células epiteliais tímicas medulares expressam uma ampla gama de autoantígenos restritos a tecidos, de outra forma, sob o controle do regulador AIRE, projetando uma autoimagem imunológica que permite que as células T em desenvolvimento sejam rastreadas contra antígenos que normalmente encontrariam apenas em órgãos periféricos.

Mechanisms

Os timócitos rearranjam seus receptores de células T e são então testados no timo. No córtex, as células cujos receptores interagem com peptídeo-MHC próprio com afinidade adequada são selecionadas positivamente para sobreviver; na medula, as células que se ligam a peptídeo-MHC próprio muito fortemente recebem um sinal de morte ou desvio e são selecionadas negativamente. A seleção negativa depende da ampla exibição de autoantígenos: as células epiteliais tímicas medulares, impulsionadas pelo regulador AIRE descrito por Anderson e colegas, expressam autoantígenos restritos a tecidos que, de outra forma, estariam confinados a órgãos periféricos, de modo que clones potencialmente autorreativos podem ser eliminados antes da exportação. O resultado, conforme sintetizado por Klein e colegas, é um repertório circulante que reconhece antígenos estranhos em MHC próprio, enquanto é substancialmente purgado de forte autorreatividade.

Clinical relevance

Defeitos na tolerância central ilustram por que este ponto de controle é importante: a perda da exibição de autoantígenos impulsionada por AIRE está associada a uma síndrome autoimune multiórgãos, ressaltando como a seleção negativa tímica normalmente restringe a autoimunidade. Esta entrada explica essas ligações mecânicas conceitualmente e não é uma fonte de critérios diagnósticos ou orientação de tratamento.

Evidence & guidelines

A descrição baseia-se na imunologia experimental, incluindo a demonstração genética da função do AIRE e sua síntese em grandes revisões, em vez de ensaios clínicos; alegações específicas remetem ao estudo primário e revisão citados.

History

A ideia de que clones autorreativos são purgados durante o desenvolvimento remonta à teoria da seleção clonal, mas o papel do timo na eliminação de células T autorreativas foi estabelecido experimentalmente através de estudos de seleção de timócitos. Um grande avanço foi a descoberta de que a medula tímica expressa autoantígenos restritos a tecidos sob controle do AIRE, explicando como as células T podem ser tolerizadas no timo a antígenos expressos apenas em órgãos distantes.

Debates

Quão completamente a tolerância central pode purgar a autorreatividade?

Como nem todo autoantígeno pode ser exibido no timo e os limiares de afinidade são imperfeitos, algumas células autorreativas inevitavelmente escapam, tornando a suficiência da tolerância central e sua transição para mecanismos periféricos uma questão contínua.

Key figures

• Ludger Klein
• Bruno Kyewski
• Mark Anderson
• Diane Mathis
• Christophe Benoist
• Harald von Boehmer

Seminal works

• klein-2014
• anderson-2002

Frequently asked questions

O que é tolerância central?

É a remoção ou desvio de linfócitos fortemente autorreativos enquanto se desenvolvem nos órgãos linfoides primários, classicamente a seleção negativa de células T autorreativas no timo, de modo que o repertório que atinge a periferia é amplamente autotolerante.

Como o timo pode tolerizar as células T a antígenos encontrados apenas em outros órgãos?

As células epiteliais tímicas medulares expressam uma ampla gama de autoantígenos restritos a tecidos sob o controle do regulador AIRE, apresentando uma autoimagem que permite que as células T em desenvolvimento sejam rastreadas contra antígenos que, de outra forma, encontrariam apenas em tecidos periféricos.