Isquemia Miocárdica e Lesão por Reperfusão

A isquemia miocárdica é o estado em que o músculo cardíaco recebe sangue insuficiente para atender às suas necessidades metabólicas, e a lesão por reperfusão é o dano adicional paradoxal que pode ocorrer quando o fluxo sanguíneo é restaurado ao miocárdio previamente isquêmico. Juntos, eles explicam tanto o dano da interrupção do fluxo coronariano quanto os limites de simplesmente restaurá-lo.

Definition

A isquemia miocárdica é um desequilíbrio em que o suprimento de oxigênio e substrato miocárdico fica abaixo da demanda, enquanto a lesão por isquemia-reperfusão é o dano adicional aos cardiomiócitos desencadeado pela restauração abrupta do fluxo sanguíneo e oxigênio ao tecido isquêmico.

Scope

Este tópico aborda as consequências celulares da isquemia miocárdica e a lesão distinta que acompanha a reperfusão, incluindo mecanismos como sobrecarga de cálcio, estresse oxidativo e a transição de permeabilidade mitocondrial, bem como o conceito de cardioproteção. É focado mecanisticamente e especialmente relevante onde o miocárdio é deliberadamente parado e reperfundido, mas é uma descrição de referência em vez de uma orientação clínica.

Core questions

• O que acontece com o metabolismo dos cardiomiócitos e o balanço iônico durante a isquemia?
• Por que a restauração do fluxo sanguíneo pode causar mais lesão em vez de apenas resgate?
• Que papéis desempenham as espécies reativas de oxigênio, a sobrecarga de cálcio e o poro de transição de permeabilidade mitocondrial?
• A lesão por isquemia-reperfusão pode ser limitada por estratégias cardioprotetoras?

Key concepts

• Desequilíbrio oxigênio oferta-demanda
• Espécies reativas de oxigênio
• Sobrecarga de cálcio intracelular
• Poro de transição de permeabilidade mitocondrial
• Lesão por reperfusão
• Pré-condicionamento e pós-condicionamento isquêmico
• Cardioproteção

Key theories

Poro de transição de permeabilidade mitocondrial como um interruptor de morte

As condições de reperfusão — sobrecarga de cálcio, estresse oxidativo e normalização do pH — abrem o poro de transição de permeabilidade mitocondrial nos primeiros minutos do reestabelecimento do fluxo, colapsando a função mitocondrial e levando cardiomiócitos previamente viáveis à morte, tornando o poro um alvo proposto para cardioproteção.

Cardioproteção baseada em condicionamento

Episódios breves e controlados de isquemia antes (pré-condicionamento), depois (pós-condicionamento) ou remotamente do coração podem ativar a sinalização endógena que reduz a lesão por reperfusão em modelos experimentais, embora a translação para um benefício clínico consistente tenha sido difícil.

Mechanisms

Durante a isquemia, a privação de oxigênio desloca os cardiomiócitos para o metabolismo anaeróbico, esgotando os fosfatos de alta energia, diminuindo o pH intracelular e perturbando a homeostase iônica, de modo que o sódio e, em seguida, o cálcio se acumulam (Yellon, 2007). Quando o fluxo é restaurado, a reintrodução súbita de oxigênio gera espécies reativas de oxigênio, a sobrecarga de cálcio intracelular e mitocondrial piora, e a rápida normalização do pH permite a abertura do poro de transição de permeabilidade mitocondrial, o que pode levar células reversivelmente lesadas à morte — o cerne da lesão por reperfusão (Hausenloy, 2013). Como parte da lesão é causada pela própria reperfusão, estratégias cardioprotetoras experimentais, como o condicionamento isquêmico, visam interromper essas vias, embora sua translação clínica tenha sido inconsistente (Heusch, 2016).

Clinical relevance

A natureza dual da isquemia e reperfusão explica por que restaurar o fluxo coronariano é necessário, mas não suficiente por si só para proteger totalmente o miocárdio, um conceito central para a reperfusão de corações infartados e para situações em que o coração é deliberadamente parado e reiniciado (Anderson, 2017; Yellon, 2007). Esta entrada descreve mecanismos para referência e não direciona o cuidado de nenhum indivíduo.

Evidence & guidelines

A lesão por reperfusão e a cardioproteção são caracterizadas em grande parte por meio de pesquisa experimental e translacional; embora o pré-condicionamento e o condicionamento reduzam a lesão em modelos, avaliações críticas de ensaios clínicos encontraram benefícios inconsistentes, de modo que nenhuma terapia de condicionamento se tornou padrão de cuidado (Heusch, 2016; Hausenloy, 2013).

History

O reconhecimento de que a reperfusão pode, por si só, lesar o miocárdio surgiu da cardiologia experimental no final do século XX, juntamente com a descoberta do pré-condicionamento isquêmico. Revisões de Yellon e Hausenloy (2007) e Hausenloy e Yellon (2013) consolidaram o quadro mecanicista e propuseram o poro de transição de permeabilidade mitocondrial como um alvo terapêutico, enquanto Heusch (2016) avaliou criticamente a translação clínica do condicionamento.

Debates

A cardioproteção contra a lesão por reperfusão pode ser transladada para pacientes?

O condicionamento isquêmico e farmacológico limita robustamente o tamanho do infarto em modelos animais, mas ensaios clínicos de pré-condicionamento, pós-condicionamento e condicionamento remoto têm apresentado resultados mistos, levantando a questão se o conceito experimental pode gerar benefício confiável para o paciente.

Key figures

• Derek M. Yellon
• Derek J. Hausenloy
• Gerd Heusch

Seminal works

• yellon-2007
• hausenloy-2013

Frequently asked questions

Como a restauração do fluxo sanguíneo pode prejudicar o coração que se destina a salvar?

A reperfusão é essencial para resgatar o músculo isquêmico, mas o retorno súbito de oxigênio e as condições no reestabelecimento do fluxo podem gerar espécies reativas de oxigênio e sobrecarga de cálcio que abrem o poro de transição de permeabilidade mitocondrial, matando algumas células que ainda eram viáveis. Esse dano adicional é chamado de lesão por reperfusão.

O pré-condicionamento isquêmico protege o coração em pacientes?

Em modelos experimentais, episódios breves de isquemia antes de um mais longo reduzem acentuadamente a lesão. Em pacientes, no entanto, os ensaios de estratégias de condicionamento têm mostrado resultados inconsistentes, de modo que permanece um conceito de pesquisa em vez de um tratamento estabelecido.