Fluoroquinolonas e Inibidores da Síntese de Ácidos Nucleicos
As fluoroquinolonas são uma classe de agentes antibacterianos sintéticos de amplo espectro que eliminam bactérias interferindo com as enzimas que gerenciam a topologia do DNA durante a replicação. Derivadas do ácido nalidíxico, uma quinolona mais antiga, pela adição de um átomo de flúor e outros substituintes, elas visam as topoisomerases bacterianas do tipo II — DNA girase e topoisomerase IV — e, portanto, pertencem ao grupo mais amplo de inibidores da síntese de ácidos nucleicos. Esta área orienta o leitor sobre seu mecanismo, química, perfil de segurança e farmacologia.
Definition
As fluoroquinolonas são antibacterianos 4-quinolona fluorados que inibem a DNA girase e a topoisomerase IV bacterianas, bloqueando o superenrolamento e a descatenação do DNA e, assim, prevenindo a replicação; como tal, são inibidores da síntese de ácidos nucleicos com atividade bactericida concentração-dependente.
Scope
A área aborda as fluoroquinolonas como uma classe farmacológica: como sua química central se relaciona com a atividade antibacteriana, como atuam nas topoisomerases bacterianas, seus efeitos adversos característicos e sua farmacocinética e interações medicamentosas. É uma visão geral educacional de referência sobre o mecanismo e o comportamento da classe, não uma orientação clínica de prescrição.
Sub-topics
Core questions
- Como a estrutura central da quinolona determina a potência e o espectro antibacteriano?
- Por que as fluoroquinolonas atuam na DNA girase e na topoisomerase IV, e o que distingue os dois alvos entre os organismos?
- Quais efeitos adversos característicos da classe (tendinopatia, fototoxicidade, efeitos QT, neuropatia) definem seu perfil de segurança?
- Como a absorção, distribuição e quelação de cátions moldam sua farmacocinética e interações medicamentosas?
Key concepts
- Topoisomerases bacterianas do tipo II (DNA girase, topoisomerase IV)
- Farmacóforo de quinolona e o flúor em C-6
- Morte bactericida concentração-dependente
- Complexo ternário de clivagem droga-enzima-DNA
- Resistência mediada por alvo (mutações gyrA/parC)
- Quelação de cátions e interações com metais divalentes
- Eventos adversos de efeito de classe
Mechanisms
As fluoroquinolonas ligam-se a um complexo transitório enzima-DNA formado pela DNA girase ou topoisomerase IV, estabilizando o intermediário de DNA clivado para que as quebras de fita dupla se acumulem e a replicação seja interrompida; o complexo ternário aprisionado, em vez da simples inibição enzimática, é a base de sua ação bactericida (Drlica & Zhao, 1997). A girase é geralmente o alvo primário em bactérias Gram-negativas e a topoisomerase IV em muitas bactérias Gram-positivas, e a afinidade relativa ajuda a explicar o espectro. Trabalhos de estrutura-atividade mostram que os substituintes ao redor do núcleo bicíclico da quinolona ajustam a potência, o espectro e a farmacocinética, sendo o flúor em C-6 e os sistemas de anel em C-7 especialmente influentes (Domagala & Hagen, 2014). A resistência surge principalmente através de mutações pontuais nas enzimas-alvo e através da redução da acumulação intracelular (Hooper, 1999).
Clinical relevance
As fluoroquinolonas estão entre as classes antibacterianas mais amplamente estudadas, e a compreensão de seu mecanismo e das toxicidades de efeito de classe faz parte da educação em farmacologia e da avaliação de evidências. Esta visão geral descreve como a classe funciona e por que os reguladores sinalizaram certos efeitos adversos; não é uma prescrição individualizada ou um conselho de tratamento (Owens & Ambrose, 2005).
Evidence & guidelines
A compreensão mecanicista baseia-se em revisões de enzimologia e microbiologia (Drlica & Zhao, 1997; Hooper, 1999), enquanto a caracterização da segurança se baseia em farmacovigilância e revisões de segurança de classe (Owens & Ambrose, 2005). As agências reguladoras emitiram repetidas comunicações de segurança em toda a classe sobre fluoroquinolonas; o texto específico da diretriz atual deve ser consultado diretamente em vez de resumido aqui.
History
A classe descende do ácido nalidíxico, um subproduto da síntese de cloroquina da década de 1960 com modesta atividade contra Gram-negativos. A adição de um flúor em C-6 e uma piperazina em C-7 produziu norfloxacina e depois ciprofloxacina, ampliando dramaticamente o espectro e a potência; fluoroquinolonas 'respiratórias' posteriores estenderam a cobertura para Gram-positivos e atípicos. O reconhecimento concomitante das toxicidades características da classe remodelou como os medicamentos são posicionados na terapia.
Key figures
- Karl Drlica
- David C. Hooper
- John M. Domagala
Related topics
Seminal works
- drlica-zhao-1997
- hooper-1999
Frequently asked questions
- O que torna uma quinolona uma 'fluoroquinolona'?
- A adição de um átomo de flúor (tipicamente na posição C-6) ao núcleo da quinolona, o que historicamente melhorou a potência e ampliou o espectro antibacteriano em comparação com as quinolonas não fluoradas anteriores, como o ácido nalidíxico.
- Por que as fluoroquinolonas são chamadas de inibidores da síntese de ácidos nucleicos?
- Porque atuam nas enzimas bacterianas (DNA girase e topoisomerase IV) que gerenciam a topologia do DNA durante a replicação, bloqueando a síntese de DNA em vez de, por exemplo, a síntese da parede celular ou de proteínas.