Efeitos Aditivos e Supra-Aditivos

Um efeito aditivo é o ponto de referência para a ausência de interação: o efeito combinado de dois fármacos é exatamente o que suas contribuições individuais preveem. Um efeito supra-aditivo excede essa previsão. Como 'aditivo' é uma previsão e não um único número observável, a definição de aditividade requer um modelo de referência, e os dois modelos clássicos, a aditividade de dose de Loewe e a independência de Bliss, podem fornecer linhas de base diferentes.

Definition

Um efeito aditivo é um efeito combinado de fármacos igual ao previsto por um modelo de referência sem interação a partir dos efeitos individuais dos fármacos; um efeito supra-aditivo é aquele que excede essa previsão, indicando sinergia sob o modelo escolhido.

Scope

Este tópico aborda o significado de aditividade e supra-aditividade, os dois principais modelos de referência que definem a linha de base aditiva (aditividade de Loewe e independência de Bliss), e como as combinações observadas são comparadas a essa linha de base usando o isobolograma, o índice de interação e o índice de combinação. É uma referência de farmacologia quantitativa e não aborda combinações ou doses terapêuticas específicas.

Core questions

• O que significa 'aditivo' e por que ele requer um modelo de referência?
• Como a aditividade de dose de Loewe e a independência de Bliss diferem?
• Quando a aditividade de dose é a linha de base apropriada?
• Como um desvio supra-aditivo (sinérgico) é detectado e medido?
• O que um valor de índice de interação indica?

Key concepts

• Aditividade como linha de base de não-interação
• Aditividade de dose de Loewe
• Independência de Bliss
• Linha de aditividade
• Índice de interação
• Supra-aditividade (sinergia) versus infra-aditividade
• Dependência do modelo de referência

Key theories

Aditividade de dose de Loewe

Trata dois fármacos como diluições um do outro, compartilhando um mecanismo comum; a aditividade é a linha que conecta as doses equiefectivas de cada fármaco isoladamente, e o índice de interação mede o desvio dela.

Independência de Bliss

Trata os fármacos como agindo independentemente sobre o mesmo resultado, de modo que o efeito fracionário combinado esperado é calculado pela independência probabilística; os desvios definem sinergia ou antagonismo sob essa suposição.

Mechanisms

A aditividade é uma previsão gerada por um modelo de referência, que é então comparada com o efeito combinado observado. Sob a aditividade de dose de Loewe, presume-se que dois fármacos atuam como se fossem o mesmo agente em diferentes potências; a combinação é aditiva se para alcançar um determinado efeito forem utilizadas doses que se situam exatamente na isobole que conecta a dose equiefectiva de cada fármaco. O índice de interação de Tallarida expressa o quão distante a combinação observada se encontra dessa linha, com valores abaixo de um indicando supra-aditividade. Sob a independência de Bliss, presume-se que os fármacos atuam independentemente, e o efeito combinado esperado resulta da multiplicação de suas frações de não-efeito. A escolha do modelo é importante porque os mesmos dados podem ser aditivos sob um modelo e supra-aditivos sob o outro; a aditividade de Loewe é geralmente a linha de base apropriada quando os fármacos compartilham um mecanismo.

Clinical relevance

Distinguir uma combinação meramente aditiva de uma genuinamente supra-aditiva é fundamental para a interpretação das evidências de combinação, incluindo evidências sobre efeitos terapêuticos ou adversos reforçados. Esta entrada é uma referência conceitual para essa distinção e não fornece recomendações de combinação, dosagem ou tratamento.

Evidence & guidelines

A evidência de suporte é metodológica: o trabalho de Tallarida sobre o índice de interação e isoboles (2002, 2011, 2012) e a estrutura do índice de combinação de Chou (2006) definem como a aditividade é especificada e como os desvios supra-aditivos são quantificados. Estes são métodos de referência analíticos, não diretrizes clínicas.

History

O conceito isobolográfico de aditividade de dose de Loewe e o critério de independência de Bliss, ambos formulados na primeira metade do século XX, forneceram as duas definições duradouras de uma linha de base aditiva. Tallarida posteriormente deu ao índice de interação uma base estatística, e a abordagem do efeito mediano de Chou e Talalay incorporou a aditividade em uma estrutura de índice de combinação que abrange a curva dose-resposta.

Debates

Qual modelo de referência define 'aditivo'?

A aditividade de dose de Loewe e a independência de Bliss baseiam-se em suposições diferentes (mecanismo compartilhado versus independente) e podem classificar a mesma combinação de forma diferente; não há uma única linha de base universalmente correta, portanto, a escolha do modelo deve ser justificada.

Key figures

• Sigmund Loewe
• C. I. Bliss
• Ronald J. Tallarida
• Ting-Chao Chou

Seminal works

• chou-2006
• tallarida-2002
• tallarida-2012

Frequently asked questions

É 'aditivo' o mesmo que 'sem interação'?

Sim, no sentido técnico: um efeito aditivo é o efeito previsto quando os fármacos não interagem no local do efeito. Se uma combinação é considerada aditiva depende de qual modelo de referência de não-interação é aplicado.

Por que dois analistas podem discordar sobre se uma combinação é sinérgica?

Porque a sinergia é definida em relação a uma linha de base aditiva, e os modelos de Loewe e Bliss podem produzir linhas de base diferentes. Uma combinação que é supra-aditiva sob um modelo pode ser aditiva sob o outro.