Interações Farmacodinâmicas de Medicamentos

Uma interação farmacodinâmica de medicamentos ocorre quando um medicamento altera o efeito de outro no local de ação, em vez de alterar sua concentração. Dois medicamentos que atuam no mesmo receptor, via ou sistema fisiológico podem reforçar, adicionar ou opor-se à resposta um do outro, mesmo quando nenhum deles altera a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção do outro. Esta área orienta o leitor sobre como tais interações ao nível do efeito são definidas, classificadas e quantificadas.

Definition

Uma interação farmacodinâmica de medicamentos é uma modificação do efeito de um medicamento pela presença concomitante de outro que atua no mesmo local de ação ou em um local funcionalmente ligado, ocorrendo sem uma alteração no perfil de concentração-tempo do medicamento afetado.

Scope

A área abrange o arcabouço conceitual e quantitativo para interações que surgem no nível do efeito do medicamento: sinergia e antagonismo, combinações aditivas e supra-aditivas, e competição entre medicamentos pelo mesmo alvo molecular. Distingue as interações farmacodinâmicas das farmacocinéticas e aponta para os métodos de referência (análise isobolográfica, o índice de combinação, análise de Schild) usados para caracterizá-las. É uma referência metodológica e conceitual, não um catálogo de pares de medicamentos específicos ou instruções de manejo clínico.

Sub-topics

• Efeitos Aditivos e Supra-Aditivos
• Interações Competitivas em Alvos
• Sinergia e Antagonismo Farmacodinâmico

Core questions

• Como uma interação farmacodinâmica difere de uma farmacocinética?
• Como o efeito combinado de dois medicamentos é comparado com o efeito esperado de cada um agindo sozinho?
• Quais modelos de referência (aditividade de Loewe, independência de Bliss) definem a linha de base de 'não interação'?
• Quando uma combinação é chamada de sinérgica, aditiva ou antagônica?
• Como os medicamentos que atuam em um receptor comum competem, e como essa competição é quantificada?

Key concepts

• Interação no local do efeito versus mudança de concentração
• Sinergia, aditividade, antagonismo
• Aditividade de Loewe e independência de Bliss
• Isobolograma e índice de combinação
• Antagonismo funcional (fisiológico) versus em nível de receptor
• Interações competitivas de alvo

Key theories

Aditividade de Loewe (aditividade de dose)

Um modelo de referência no qual dois medicamentos que atuam através do mesmo mecanismo se comportam como diluições um do outro; o efeito combinado esperado é lido a partir da linha de aditividade em um isobolograma, e os desvios dela definem sinergia ou antagonismo.

Índice de combinação / abordagem de efeito mediano

O arcabouço de efeito mediano de Chou e Talalay deriva um índice de combinação que quantifica sinergismo, aditividade ou antagonismo para efeitos de múltiplos medicamentos em toda a faixa dose-resposta.

Mechanisms

As interações farmacodinâmicas surgem sempre que dois medicamentos convergem para um efeito compartilhado. Eles podem atuar no mesmo receptor (um ocupando sítios de ligação que o outro precisa), em diferentes receptores dentro da mesma via, ou em sistemas fisiológicos opostos cujas saídas se somam ou se anulam. Como a interação é no nível da resposta, ela é caracterizada pela comparação do efeito combinado observado com uma referência de não interação: aditividade de dose (Loewe) quando os medicamentos compartilham um mecanismo, ou independência de efeito (Bliss) quando atuam independentemente. Ferramentas quantitativas como o isobolograma, o índice de interação e o índice de combinação expressam o quanto uma combinação se desvia dessa referência, enquanto a análise de Schild quantifica a competição em um único receptor.

Clinical relevance

Reconhecer que dois medicamentos podem reforçar ou opor-se um ao outro no local do efeito, independentemente de seus níveis sanguíneos, faz parte da avaliação da evidência sobre a terapia combinada e sobre as interações medicamentosas adversas. Esta área descreve como tais interações são conceituadas e medidas; é um arcabouço de referência e não uma fonte de decisões de dosagem ou tratamento individual.

Evidence & guidelines

Grande parte da evidência fundamental é metodológica e experimental, em vez de baseada em ensaios clínicos: estudos de farmacologia de receptores (Arunlakshana e Schild, 1959) estabeleceram a quantificação do antagonismo competitivo, enquanto os arcabouços de análise de combinação (Chou, 2006; Tallarida, 2011) padronizaram como a sinergia e a aditividade são avaliadas. Clinicamente, as interações farmacodinâmicas são discutidas em referências farmacológicas padrão (Ritter et al., 2019) e em revisões de áreas terapêuticas, como interações antiarrítmicas (Bauman, 1997).

History

O estudo quantitativo das combinações de medicamentos surgiu da farmacologia de receptores do início do século XX. O conceito isobolográfico de aditividade de dose de Loewe e o modelo de independência de Bliss forneceram as duas linhas de base clássicas de não interação. A análise de antagonismo competitivo de Schild (com Arunlakshana, 1959) deu à farmacologia de receptores uma maneira rigorosa de quantificar como um medicamento bloqueia outro em um receptor compartilhado. Os métodos de efeito mediano e índice de combinação de Chou e Talalay generalizaram posteriormente a análise de combinação em toda a faixa dose-resposta.

Debates

Qual modelo de referência de não interação está correto?

A aditividade de Loewe (aditividade de dose) e a independência de Bliss podem classificar a mesma combinação de forma diferente; a linha de base apropriada depende se os medicamentos compartilham um mecanismo, e a escolha permanece um julgamento metodológico.

Key figures

• Heinrich O. Schild
• Ronald J. Tallarida
• Ting-Chao Chou
• Sigmund Loewe

Seminal works

• arunlakshana-schild-1959
• chou-2006
• tallarida-2011

Frequently asked questions

Como uma interação farmacodinâmica é diferente de uma farmacocinética?

Uma interação farmacocinética altera a quantidade de medicamento que atinge o local de ação (absorção, distribuição, metabolismo ou excreção); uma interação farmacodinâmica altera o efeito produzido no local de ação sem alterar a concentração do medicamento.

As interações farmacodinâmicas são sempre prejudiciais?

Não. Elas podem ser benéficas quando uma combinação é intencionalmente sinérgica ou aditiva para um efeito terapêutico, ou prejudiciais quando os medicamentos reforçam um efeito tóxico ou se opõem a um efeito pretendido. O arcabouço simplesmente descreve a interação; não dita o manejo.