Regulação e Controle da Expressão Gênica

A regulação da expressão gênica é o conjunto de mecanismos pelos quais uma célula controla quando, onde e quanto de um produto gênico é produzido. Embora quase todas as células de um organismo possuam o mesmo genoma, a regulação determina quais genes são lidos em RNA e proteína a cada momento, permitindo que um genoma gere muitos tipos de células e responda a condições variáveis.

Definition

A regulação da expressão gênica compreende os processos moleculares que governam a taxa na qual a informação genética é convertida em produtos gênicos funcionais, atuando nos níveis de transcrição, processamento e estabilidade do RNA, tradução e modificação e renovação de proteínas.

Scope

Esta área orienta o leitor sobre os principais níveis nos quais a expressão gênica é controlada: controle transcricional em procariotos (o modelo do operon), controle em nível de cromatina através da remodelação de nucleossomos e modificação de histonas, regulação distal por intensificadores (enhancers) e silenciadores, controle translacional e estabilidade do RNA mensageiro, e regulação pós-transcricional e pós-traducional. É um mapa conceitual do subcampo, e não um protocolo ou guia clínico.

Sub-topics

• Remodelação da Cromatina e Modificações de Histonas
• Intensificadores, Silenciadores e Regulação de Longo Alcance
• Modelo do Operon e Regulação Gênica em Procariotos
• Controle Pós-Transcritivo e Pós-Translacional
• Controle Translacional e Estabilidade do mRNA

Core questions

• Em qual etapa — transcrição, processamento de RNA, tradução ou renovação de proteínas — um determinado gene é principalmente controlado?
• Como as células com um genoma idêntico expressam diferentes conjuntos de genes?
• Como os sinais regulatórios do ambiente ou de programas de desenvolvimento alcançam os genes que controlam?
• Como os estados regulatórios são herdados através da divisão celular (memória epigenética)?

Key concepts

• Níveis de regulação: transcricional, pós-transcricional, translacional, pós-traducional
• Elementos regulatórios cis e fatores trans-atuantes
• Expressão induzível versus constitutiva
• Controle combinatório
• Herança epigenética de estados de expressão
• Expressão gênica diferencial e identidade celular

Key theories

Modelo do operon de controle transcricional coordenado

Jacob e Monod propuseram que aglomerados de genes bacterianos são transcritos juntos como uma unidade cuja atividade é governada por proteínas reguladoras que se ligam ao DNA operador, estabelecendo a lógica fundadora do controle gênico induzível e repressível.

Regulação por recrutamento

Ptashne e Gann argumentaram que a ativação frequentemente funciona recrutando a maquinaria de transcrição ou complexos modificadores de cromatina para um gene através de contatos proteína-proteína, um princípio unificador que abrange a regulação procariótica e eucariótica.

Mechanisms

O controle pode ser exercido em cada etapa, do DNA à proteína funcional. Em bactérias, a regulação é dominada por chaves transcricionais nas quais repressores e ativadores leem sequências operadoras e promotoras, conforme capturado pelo modelo do operon. Em eucariotos, o mesmo DNA é empacotado em cromatina, de modo que o acesso aos genes é regulado pelo posicionamento dos nucleossomos e pela modificação de histonas; elementos intensificadores e silenciadores distais então ajustam a transcrição a longas distâncias, formando alças com os promotores e recrutando coativadores. Uma vez que um transcrito é produzido, seu destino é ainda controlado através do processamento, da estabilidade do RNA mensageiro e da eficiência de sua tradução, enquanto o produto proteico final pode ser ativado, realocado ou degradado por modificação pós-traducional. Essas camadas atuam em combinação, de modo que a quantidade em estado estacionário de qualquer produto gênico reflete o resultado líquido de muitas decisões regulatórias.

Clinical relevance

A expressão gênica desregulada está subjacente a muitos processos de doença, e o estudo da regulação gênica fornece o vocabulário conceitual usado em toda a medicina molecular para descrever como o genótipo dá origem ao fenótipo. Esta área descreve mecanismos e como o conhecimento é organizado; é um pano de fundo educacional e não uma base para diagnóstico ou tratamento individual.

History

O estudo moderno da regulação gênica começou com a genética bacteriana em meados do século XX, culminando no modelo do operon de Jacob e Monod em 1961. A descoberta da estrutura da cromatina e da modificação de histonas, de intensificadores distais e do controle pós-transcricional e translacional estendeu progressivamente o panorama para os eucariotos, enquanto o princípio da regulação por recrutamento forneceu um tema mecanicista unificador.

Key figures

• François Jacob
• Jacques Monod
• Mark Ptashne

Seminal works

• jacob-monod-1961
• ptashne-1997

Frequently asked questions

Por que a regulação gênica é necessária se toda célula possui os mesmos genes?

Porque o mesmo genoma deve produzir muitos tipos diferentes de células e responder a condições variáveis; a regulação decide quais genes são expressos, e em que nível, em cada contexto.

Em quais estágios a expressão gênica pode ser controlada?

Na transcrição, durante o processamento do RNA e a estabilidade do RNA mensageiro, na tradução, e através da modificação pós-traducional e degradação do produto proteico.