Controle Pós-Transcritivo e Pós-Translacional

A expressão gênica continua a ser regulada após a transcrição do RNA e após a síntese da proteína. O controle pós-transcritivo molda o processamento, transporte e destino do RNA, enquanto o controle pós-translacional modifica, localiza e degrada a proteína acabada — juntos, ajustando a identidade e a quantidade de produtos gênicos funcionais além do que a transcrição por si só determina.

Definition

O controle pós-transcritivo e pós-translacional compreende os processos regulatórios que atuam no RNA após a transcrição (processamento, modificação, estabilidade e tradução) e nas proteínas após a síntese (modificação covalente, localização e degradação) para determinar o complemento final de produtos gênicos ativos.

Scope

Este tópico abrange eventos pós-transcritivos, como splicing alternativo, edição de RNA, a ação de proteínas de ligação ao RNA e pequenos RNAs reguladores, e eventos pós-translacionais, incluindo modificação covalente de proteínas (notavelmente fosforilação) e degradação regulada de proteínas através do sistema ubiquitina-proteassoma. É um tópico molecular mecanicista e não uma orientação clínica.

Core questions

• Como um gene dá origem a vários produtos proteicos diferentes?
• Como a atividade de uma proteína é ligada ou desligada depois de ter sido produzida?
• Como a célula remove rapidamente as proteínas que não são mais necessárias?
• Como as proteínas de ligação ao RNA e os pequenos RNAs moldam o destino dos transcritos?

Key concepts

• Splicing alternativo
• Edição de RNA e modificação química de RNA
• Proteínas de ligação ao RNA
• Regulação por microRNAs
• Fosforilação de proteínas e outras modificações covalentes
• Degradação por ubiquitina-proteassoma
• Localização regulada de proteínas

Mechanisms

Após a transcrição, um transcrito primário é processado e pode ser submetido a splicing de maneiras alternativas para produzir diferentes RNAs mensageiros, expandindo o repertório de proteínas a partir de um único gene; a edição e modificação do RNA diversificam ainda mais os transcritos. Proteínas de ligação ao RNA, reconhecendo características de sequência e estruturais através de domínios modulares, governam o splicing, transporte, localização, estabilidade e tradução, e pequenos RNAs, como os microRNAs, reprimem transcritos-alvo. Uma vez sintetizada uma proteína, sua função é regulada pós-traducionalmente: modificações covalentes reversíveis, das quais a fosforilação pela grande família de proteínas quinases é a mais difundida, alteram a atividade, interações ou localização. A abundância de proteínas também é controlada pela destruição regulada — a marcação de proteínas com ubiquitina as destina à degradação pelo proteassoma, fornecendo um meio rápido e seletivo para encerrar a ação de uma proteína. Juntos, esses mecanismos determinam quais produtos gênicos estão presentes, em que forma e por quanto tempo.

Clinical relevance

Defeitos no splicing, na modificação de proteínas e no sistema ubiquitina-proteassoma estão implicados em inúmeras doenças, e esses mecanismos são centrais para como as células controlam a sinalização e a qualidade das proteínas. Esta entrada é um material educacional e não constitui base para decisões individuais de diagnóstico ou tratamento.

History

Ao longo do final do século XX, demonstrou-se que a expressão gênica era controlada muito além da transcrição: descobriu-se que o splicing alternativo diversificava as proteínas de genes únicos, o sistema ubiquitina-proteassoma (trabalho reconhecido com o Prêmio Nobel de Química de 2004) foi caracterizado por Hershko e Ciechanover, e a fosforilação de proteínas emergiu como uma modificação regulatória dominante. Levantamentos em escala genômica, como o catálogo do cinoma humano de Manning e colegas (2002), revisões de proteínas de ligação ao RNA e a descoberta da regulação por microRNA, ampliaram o panorama pós-transcritivo e pós-translacional.

Key figures

• Aaron Ciechanover
• Avram Hershko
• Tony Hunter
• David Bartel

Seminal works

• hershko-ciechanover-1998
• manning-2002
• bartel-2009

Frequently asked questions

Como um gene pode produzir mais de uma proteína?

O splicing alternativo pode unir os éxons do gene em diferentes combinações, e a edição e modificação do RNA adicionam mais variação, de modo que um único gene pode produzir vários RNAs mensageiros e produtos proteicos distintos.

Como a atividade de uma proteína é controlada depois de ser produzida?

Através de mecanismos pós-translacionais, como modificação covalente reversível (por exemplo, fosforilação), alterações na localização e degradação regulada pelo sistema ubiquitina-proteassoma.