Agonistas Parciais, Eficácia e Atividade Intrínseca

Um agonista parcial é um ligando que ativa um receptor, mas, mesmo em ocupação total, produz uma resposta menor do que o máximo do sistema. Os agonistas parciais situam-se entre os agonistas totais e os antagonistas no continuum de eficácia e, historicamente, foram descritos pela sua atividade intrínseca — a razão entre o seu efeito máximo e o de um agonista total. Uma característica distintiva é que, na presença de um agonista total, um agonista parcial pode reduzir a resposta global, comportando-se como um antagonista funcional.

Definition

Um agonista parcial é um ligando cuja resposta máxima alcançável está abaixo do máximo do sistema, mesmo quando a ocupação do receptor é completa, refletindo uma eficácia intrínseca que é positiva, mas menor do que a de um agonista total; a atividade intrínseca historicamente expressava isso como a razão entre o efeito máximo do ligando e o de um agonista total de referência.

Scope

Este tópico aborda a definição de um agonista parcial, o conceito clássico de atividade intrínseca, o parâmetro moderno de eficácia e o comportamento dual agonista-antagonista dos agonistas parciais. É uma referência metodológica dentro da farmacodinâmica e não aborda a seleção ou dosagem de medicamentos.

Core questions

• O que distingue um agonista parcial de um agonista total e de um antagonista?
• Como os conceitos clássicos de 'atividade intrínseca' e o moderno de 'eficácia' diferem?
• Por que um agonista parcial pode reduzir a resposta na presença de um agonista total?
• Como a reserva de receptores influencia se um ligando aparece como total ou parcial?

Key concepts

• Atividade intrínseca
• Eficácia intrínseca
• Emax submáximo / efeito teto
• Agonista parcial como antagonista funcional
• Continuum de eficácia
• Dependência do sistema (reserva)

Key theories

Eficácia e atividade intrínseca

A atividade intrínseca de Ariens (um termo de proporcionalidade que escala o efeito máximo) e a eficácia de Stephenson (uma propriedade do complexo fármaco-receptor) reformularam o agonismo parcial como uma propriedade graduada; o uso moderno trata a eficácia como o parâmetro que coloca os ligantes em um continuum de agonista total a agonista inverso.

Modelo operacional (Black-Leff)

Representa um agonista parcial como tendo uma razão de transdutor intermediária, de modo que sua curva concentração-resposta satura abaixo do máximo do tecido, mesmo em ocupação total.

Mechanisms

Um agonista parcial liga-se e ativa o receptor, mas estabiliza o estado ativo menos eficazmente do que um agonista total, de modo que a fração de receptores na conformação ativa, e, portanto, a resposta máxima, é menor. Como a resposta atinge um teto abaixo do máximo do sistema, mesmo em concentrações saturantes, um agonista parcial não pode substituir totalmente um agonista total. Quando um agonista total também está presente e os receptores são limitantes, o agonista parcial compete pela ocupação e substitui a ligação de alta eficácia por uma ligação de menor eficácia, diminuindo a resposta líquida — a base do seu antagonismo funcional (aparente). Se um determinado ligando se apresenta como total ou parcial também depende da reserva de receptores do tecido: em um sistema altamente amplificado, um ligando de eficácia moderada pode parecer quase total, enquanto em um sistema com pouca reserva o mesmo ligando aparece claramente parcial.

Clinical relevance

O agonismo parcial subjaz ao comportamento de várias classes importantes de medicamentos e explica características como um teto no efeito e a capacidade de estimular ou atenuar uma resposta, dependendo do nível predominante de agonista endógeno. Esta entrada é material de referência sobre como a ação do agonista parcial é definida e quantificada; não é uma base para tratamento individual ou decisões de dosagem.

Evidence & guidelines

Os termos agonista parcial, eficácia e atividade intrínseca usados aqui seguem as recomendações da IUPHAR sobre termos e símbolos em farmacologia quantitativa.

History

A ideia de que os agonistas diferem no máximo que podem produzir surgiu do conceito de atividade intrínseca de Ariens (1954) e do conceito de eficácia de Stephenson (1956), que separaram a força da ativação do receptor da afinidade de ligação. O modelo operacional de Black e Leff (1983) posteriormente deu ao agonismo parcial uma forma quantitativa como um parâmetro de eficácia intermediário, e os modelos subsequentes de estado do receptor o ligaram à proporção de receptores estabilizados na conformação ativa.

Key figures

• E. J. Ariens
• R. P. Stephenson
• James W. Black
• Paul Leff
• David Colquhoun

Seminal works

• black-leff-1983
• colquhoun-1998
• neubig-2003

Frequently asked questions

Por que um agonista parcial tem um 'teto' em seu efeito?

Como sua eficácia intrínseca é menor do que a de um agonista total, ele não pode levar o sistema receptor ao seu máximo, então a resposta se estabiliza abaixo do máximo do sistema, mesmo quando todos os receptores estão ocupados.

Como o mesmo medicamento pode atuar como agonista e antagonista?

Por si só, um agonista parcial produz uma resposta submáxima. Quando um agonista total também está presente, o agonista parcial compete pelos receptores e diminui a resposta geral, comportando-se como um antagonista funcional nesse cenário.