Homolog rekombinasjon og ikke-homolog endesammenføyning

Et dobbelttrådsbrudd kløyver begge trådene i DNA-heliksen og kan, hvis det repareres feil, føre til tap av genetisk materiale eller kromosomale omorganiseringer. Celler reparerer slike brudd via to hovedruter: homolog rekombinasjon, som kopierer sekvens fra en intakt homolog mal, og som i stor grad er feilfri, og ikke-homolog endesammenføyning, som direkte sammenføyer de brukne endene og kan virke når som helst, men som kan introdusere små endringer ved skjøten.

Definition

Homolog rekombinasjon (HR) reparerer dobbelttrådsbrudd ved å bruke en homolog DNA-sekvens, typisk søsterkromatiidet, som en mal for nøyaktig resyntese, mens ikke-homolog endesammenføyning (NHEJ) reparerer dem ved direkte å ligere de brukne endene med lite eller ingen krav til sekvenshomologi.

Scope

Denne oppføringen sammenligner de to reparasjonsveiene for dobbelttrådsbrudd, inkludert trinnene i hver, rollen til endereseksjon i å styre valg av vei, og innflytelsen fra celle syklusfasen på hvilken vei som dominerer. Det er en mekanistisk referanse og gir ingen klinisk veiledning.

Core questions

• Hvordan reparerer hver vei et dobbelttrådsbrudd?
• Hva bestemmer om et brudd repareres ved rekombinasjon eller ved endesammenføyning?
• Hvorfor er homolog rekombinasjon generelt nøyaktig og endesammenføyning noen ganger ikke?
• Hvordan påvirker cellesyklusen valg av vei?

Key concepts

• Dobbelttrådsbrudd
• Ende reseksjon
• Homolog mal (søsterkromatiid)
• Tråd invasjon
• Direkte endelig ligering
• Cellesyklus-avhengig valg av vei
• Feilfri versus feilutsatt reparasjon
• Kromosomale omorganiseringer

Mechanisms

Valg av vei bestemmes i stor grad av om de brukne endene blir reseksjonert. Ved ikke-homolog endesammenføyning bindes endene og prosesseres minimalt og ligers deretter direkte; Lieber beskriver hvordan denne veien kan operere gjennom hele cellesyklusen og er den dominerende ruten i pattedyrceller, på bekostning av å av og til endre sekvensen ved skjøten. Ved homolog rekombinasjon blir endene reseksjonert for å eksponere enkelttrådet DNA, som deretter invaderer en homolog mal, vanligvis søsterkromatiidet, for å primere nøyaktig resyntese; Jasin og Rothstein detaljerer hvordan bruk av en intakt kopi av sekvensen gjør denne ruten i stor grad feilfri. Branzei og Foiani forklarer hvorfor valget er koblet til cellesyklusen: homolog rekombinasjon favoriseres i S- og G2-faser når et søsterkromatiid er tilgjengelig som mal, mens endesammenføyning kan virke når ingen slik mal er til stede.

Clinical relevance

Komponenter av homolog rekombinasjon, inkludert BRCA1 og BRCA2, er tumorsuppressorer hvis tap er assosiert med arvelig kreftpredisposisjon og med følsomhet av svulster for visse DNA-skadelige og målrettede midler; denne oppføringen beskriver disse assosiasjonene som mekanistisk bakgrunn og ikke som veiledning for diagnose eller behandling av enkeltpersoner.

History

Homolog rekombinasjon ble først forstått gjennom genetiske studier av meiose og mikrobiell rekombinasjon, og dens rolle i reparasjon av kromosomale dobbelttrådsbrudd ble etablert i gjær og deretter i pattedyrceller. De molekylære komponentene av ikke-homolog endesammenføyning ble definert delvis gjennom strålingsfølsomme og immunsvake mutanter, siden veien også sammenføyer bruddene som genereres under antistoff gen rearrangering, og de to veiene ble senere plassert innenfor det bredere DNA-skade svaret.

Key figures

• Maria Jasin
• Rodney Rothstein
• Michael Lieber
• Stephen Jackson

Seminal works

• jasin-rothstein-2013
• lieber-2010
• branzei-foiani-2008

Frequently asked questions

Hvorfor anses homolog rekombinasjon som mer nøyaktig enn endesammenføyning?

Homolog rekombinasjon kopierer den manglende sekvensen fra en intakt homolog mal, vanligvis søsterkromatiidet, slik at den opprinnelige sekvensen gjenopprettes, mens ikke-homolog endesammenføyning sammenføyer endene direkte og kan legge til eller fjerne noen få nukleotider ved skjøten.

Når bruker cellen hver vei?

Homolog rekombinasjon favoriseres i S- og G2-faser når et søsterkromatiid er tilgjengelig som mal, mens ikke-homolog endesammenføyning kan operere gjennom hele cellesyklusen, inkludert når ingen mal er til stede.