Gerichte en biologische kankertherapieën
Gerichte en biologische kankertherapieën zijn antikankermiddelen die aangrijpen op specifieke moleculaire kenmerken van tumorcellen of op de immuunrespons van de gastheer, in plaats van op het brede mechanisme van DNA-schade en celdeling dat de klassieke cytotoxische chemotherapie kenmerkt. Ze omvatten kleine moleculaire remmers van signaalkinases, monoklonale antilichamen, immuun-checkpointremmers, endocriene (hormoon-gerichte) middelen en remmers van de vorming van bloedvaten in tumoren.
Definition
Gerichte en biologische kankertherapieën zijn antineoplastische middelen waarvan de werking gericht is op een specifiek moleculair doelwit (zoals een gemuteerde kinase, een celoppervlakreceptor, een immuunregulerend checkpoint, een hormoonreceptor of de angiogene signaallas) waarvan de tumor afhankelijk is of die de antitumorale immuniteit moduleert, in tegenstelling tot de niet-selectieve cytotoxiciteit van conventionele chemotherapie.
Scope
Dit gebied maakt de lezer wegwijs in de belangrijkste farmacologische klassen die gebruikmaken van kankerspecifieke moleculaire afhankelijkheden of immuunmechanismen. Het behandelt het conceptuele contrast met cytotoxische chemotherapie, de belangrijkste medicijnklassen en hun algemene werkingsmechanismen, en de rol van predictieve biomarkers bij het selecteren van therapie. De gedetailleerde farmacologie van elke klasse wordt behandeld in de onderliggende onderwerpen; dit artikel is een oriënterend overzicht en geen klinische richtlijn.
Sub-topics
Core questions
- Hoe verschillen gerichte en biologische middelen mechanistisch van cytotoxische chemotherapie?
- Welke moleculaire afhankelijkheden (oncogeenverslaving, receptoroverexpressie, immuunontwijking) maken een tumor vatbaar voor een bepaald middel?
- Hoe worden predictieve biomarkers gebruikt om een therapie aan een tumor te koppelen?
- Waarom ontstaat resistentie, en hoe verschillen de belangrijkste medicijnklassen in hun resistentiepatronen?
Key concepts
- Moleculair doelwit versus niet-selectieve cytotoxiciteit
- Kleine moleculaire remmers versus biologische (antilichaam) middelen
- Predictieve biomarkers en companion diagnostics
- Oncogeenverslaving
- Verworven en intrinsieke resistentie
- Endocriene (hormoon-gerichte) therapie
- Tumorangiogenese
- Immuun-checkpointblokkade
Key theories
- Oncogeenverslaving
- Veel tumoren worden afhankelijk van één enkel dominant sturend oncogen voor overleving, zodat selectieve remming van dat sturende gen (bijvoorbeeld BCR-ABL door imatinib) onevenredige, soms duurzame, antitumorale effecten kan produceren.
- Kankerspecifieke immuunontwijking en checkpointblokkade
- Tumoren kunnen ontsnappen aan immuunvernietiging door remmende immuun-checkpointpaden te activeren; het loslaten van deze remmen met antilichamen kan de antitumorale T-celactiviteit herstellen, zoals voor het eerst klinisch aangetoond met anti-CTLA-4 therapie.
Mechanisms
De hier gegroepeerde middelen delen de strategie om aan te grijpen op een gedefinieerd moleculair kenmerk in plaats van op bulkproliferatie. Kleine moleculaire tyrosinekinaseremmers bezetten de ATP-bindingsplaats van ontregelde kinases en onderbreken groeibevorderende signaalcascades. Monoklonale antilichamen binden celoppervlakantigenen of oplosbare liganden, blokkeren receptor signalering en rekruteren immuun effector mechanismen. Immuun-checkpointremmers zijn antilichamen die remmende receptoren zoals CTLA-4 en PD-1 blokkeren, waardoor T-cel-gemedieerde antitumorale reacties worden hersteld. Endocriene therapieën ontnemen hormoonafhankelijke tumoren de receptor signalering die hun groei aanstuurt. Angiogeneseremmers richten zich op de vasculaire signalering, voornamelijk de VEGF-as, waarvan groeiende tumoren afhankelijk zijn voor hun bloedtoevoer. Binnen deze klassen was de productie van monoklonale antilichamen met gedefinieerde specificiteit door hybridoma-technologie een mogelijk makende technische vooruitgang.
Clinical relevance
Gerichte en biologische therapieën zijn centraal in de hedendaagse medische oncologie en vormen de basis voor de praktijk van het afstemmen van behandeling op tumorbiologie via predictieve biomarkers. Dit artikel beschrijft de farmacologische klassen op conceptueel niveau ter ondersteuning van het begrip van hoe dergelijke therapieën worden gecategoriseerd en hoe ze werken; het is educatief van aard en vormt geen basis voor individuele diagnostische of behandelbeslissingen.
Evidence & guidelines
De klinische fundamenten van dit gebied rusten op baanbrekende gerandomiseerde en single-arm studies, waaronder de demonstratie van de werkzaamheid van imatinib bij chronische myeloïde leukemie, het voordeel van trastuzumab bij HER2-overexpressie van borstkanker, het voordeel van bevacizumab bij gemetastaseerde colorectale kanker, en het overlevingsvoordeel van ipilimumab bij gemetastaseerde melanoom. Deze studies vestigden het principe dat moleculair of immunologisch gerichte therapie uitkomsten kan veranderen wanneer deze is afgestemd op het relevante tumorkenmerk.
History
Het veld groeide uit twee convergerende vooruitgangen: de identificatie van specifieke oncogene drijvers en de technologie om gerichte moleculen te maken. Köhler en Milstein's hybridoma-methode uit 1975 maakte monoklonale antilichamen met gedefinieerde specificiteit mogelijk, wat de biologische tijdperk inluidde. In de oncologie werd het succes van imatinib tegen BCR-ABL-gedreven chronische myeloïde leukemie in 2001 het bewijs van principe voor gerichte therapie met kleine moleculen, terwijl trastuzumab het richten van antilichamen op een overgeëxpresseerde receptor valideerde. Antiangiogene therapie en, later, immuun-checkpointblokkade breidden de strategie uit naar de tumorvasculatuur en de immuunrespons van de gastheer.
Key figures
- Brian Druker
- Dennis Slamon
- Georges Köhler
- César Milstein
- James Allison
Related topics
Seminal works
- druker-2001
- slamon-2001
- hodi-2010
- kohler-milstein-1975
Frequently asked questions
- Hoe verschillen gerichte therapieën van conventionele chemotherapie?
- Conventionele chemotherapie beschadigt DNA of interfereert met celdeling in alle snel delende cellen, terwijl gerichte en biologische therapieën aangrijpen op een specifiek moleculair kenmerk van de tumor of op de immuunrespons, wat kan leiden tot grotere selectiviteit voor tumorrelevante biologie.
- Waarom vereisen deze therapieën vaak biomarker-testen voorafgaand aan gebruik?
- Omdat een gericht middel alleen werkt wanneer het moleculaire doelwit aanwezig en relevant is in de tumor, worden predictieve biomarkers (bijvoorbeeld receptoroverexpressie of een drivermutatie) gebruikt om de tumoren te identificeren die waarschijnlijk zullen reageren.