薬物の消失と排泄

薬物の消失とは、体内からの薬物の不可逆的な喪失を指します。これは代謝と排泄によって起こります。排泄とは、未変化体の薬物またはその代謝物が尿、胆汁、あるいは他の経路を通じて体外へ除去されることです。腎臓は主要な排泄器官であり、糸球体濾過、能動的尿細管分泌、および再吸収を介して薬物を処理します。

Definition

薬物の消失とは、代謝と排泄によって薬物が体内から不可逆的に除去されることです。排泄とは、未変化体の薬物または代謝物が体外へ排出されることであり、主に腎臓を介して尿中へ、また程度は低いものの肝臓を介して胆汁中へ排出されます。

Scope

この項目では、排泄の経路とメカニズム、濾過、分泌、再吸収といった腎臓のプロセス、トランスポーターの役割、胆汁排泄と腸肝循環、および排泄が総クリアランスにどのように寄与するかについて扱います。これは概念的な参照であり、投薬量に関する指針を提供するものではありません。

Core questions

• 薬物はどのような経路で体から除去されますか、そしてどの経路が優勢ですか？
• 糸球体濾過、尿細管分泌、再吸収はどのように組み合わさって腎臓からの排泄を決定しますか？
• 膜トランスポーターは腎臓および胆汁排泄においてどのような役割を果たしますか？
• 排泄は代謝とどのように組み合わさって総クリアランスをもたらしますか？

Key concepts

• 糸球体濾過
• 能動的尿細管分泌
• 尿細管再吸収
• 腎クリアランス
• 胆汁排泄と腸肝循環
• 腎臓薬物トランスポーター（OAT、OCT、MATE、P-糖タンパク質）
• 尿のpHと流量が再吸収に与える影響

Key theories

腎臓における薬物処理の3プロセスモデル

薬物の腎臓からの排泄は、非結合型薬物の糸球体濾過、取り込みおよび排出トランスポーターを介した能動的尿細管分泌、そして受動的または能動的尿細管再吸収の正味の結果であり、したがって腎クリアランスは、どのプロセスが優勢であるかによって濾過速度よりも低い場合もあれば、はるかに高い場合もあります。

Mechanisms

ほとんどの薬物は、代謝変換された後、または未変化体の分子として直接排泄されるかのいずれかの方法で体内から排出されます。腎臓からの排泄は3つのプロセスを組み合わせたものです。すなわち、非結合型薬物が糸球体で濾過され、一部の薬物は取り込みおよび排出トランスポーター（有機アニオントランスポーター、有機カチオントランスポーター、MATEタンパク質など）によって尿細管腔へ能動的に分泌され、そして脂溶性の非イオン化薬物は受動的に再吸収されることがあります。この再吸収プロセスは尿のpHと流量に影響を受けます。これらのプロセスの総和が腎クリアランスとなります。肝臓も薬物や抱合体を胆汁中に排泄し、その一部は腸で再吸収される（腸肝循環）ことで、体内での存在期間が延長されることがあります。総クリアランスとして表される総消失は、腎クリアランス、肝クリアランス、およびその他のクリアランスの合計です。

Clinical relevance

消失は、薬物と代謝物が体から除去される速さ、ひいては時間とともに曝露がどのように減少するかを決定します。排泄器官の機能が障害されると、クリアランスが低下し、曝露が増加します。この項目は、これらのメカニズムを参照として記述するものであり、個別化された用量調整の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

排泄およびトランスポーターを介した相互作用における腎臓トランスポーターの役割は、International Transporter Consortiumの勧告に示されており、これは開発中の薬物排泄および相互作用の評価に関する規制ガイドラインに情報を提供しています。腎臓処理モデルは、臨床薬物動態学の教科書において標準的です。

History

古典的な腎臓生理学は、腎臓が濾過、分泌、再吸収によって溶質を処理することを確立し、この枠組みが薬物に応用され、腎クリアランスが濾過速度を超える理由が説明されました。有機アニオンおよびカチオントランスポーター、そして後にMATEタンパク質の分子同定により、能動分泌のメカニズムとトランスポーターを介した排泄相互作用の基礎が明確化され、International Transporter Consortiumによって統合されました。

Key figures

• Kathleen M. Giacomini
• Malcolm Rowland
• Thomas N. Tozer
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• morrissey-2013
• iticc-2010

Frequently asked questions

薬物排泄の主な経路は何ですか？

腎臓が主要な経路であり、濾過、分泌、再吸収を介して未変化体の薬物と代謝物を尿中に除去します。肝臓は薬物と抱合体を胆汁中に排泄することで寄与します。

腎クリアランスが糸球体濾過速度よりも高くなるのはなぜですか？

薬物が濾過されるだけでなく、トランスポーターによって尿細管に能動的に分泌される場合、その腎クリアランスは糸球体濾過速度を超えることがあります。逆に、広範な再吸収がある場合、腎クリアランスははるかに低くなることがあります。