シグナル伝達経路の干渉

細胞は、シグナル伝達経路を介して、表面でのシグナルを内部応答に変換します。すなわち、受容体が化学メッセンジャーを検知し、細胞内イベントのカスケードを引き起こし、シグナルを増幅・伝達します。多くの薬剤は、Gタンパク質共役型受容体などの細胞表面受容体のアゴニストまたはアンタゴニストとして、あるいはプロテインキナーゼなどのシグナル伝達酵素の阻害剤として、これらのカスケードに介入することで作用します。伝達に干渉することで、薬剤は数秒から数分の間に細胞の環境への応答を再形成することができます。

Definition

シグナル伝達経路の干渉とは、シグナル伝達受容体またはシグナル伝達酵素に作用する薬剤によって、細胞の細胞内シグナル伝達カスケードが変化し、細胞外シグナルを細胞応答に伝達するセカンドメッセンジャーおよび下流エフェクターが変化することです。

Scope

このトピックでは、薬剤が細胞内シグナル伝達にどのように干渉するかを扱います。具体的には、Gタンパク質共役型受容体とその制御するセカンドメッセンジャーへの作用、受容体および細胞内チロシンキナーゼとセリン/スレオニンキナーゼの阻害、そしてカスケード増幅とフィードバックというより広範な概念についてです。シグナル伝達干渉は、薬剤作用の分子メカニズムとして参照のために扱われ、シグナル伝達指向型薬剤の臨床使用に関する指針ではありません。

Core questions

• 薬剤は経路のどのノードに作用するか — 受容体、トランスデューサー（Gタンパク質）、またはキナーゼなどの下流酵素か？
• 薬剤はシグナルを開始、増幅、またはブロックするか？
• 薬剤が作用した後、どのセカンドメッセンジャーとエフェクターがシグナルを伝達するか？
• カスケード増幅は、用量反応関係と効果の時間経過をどのように形成するか？

Key concepts

• Gタンパク質共役型受容体（GPCR）
• 受容体型チロシンキナーゼ
• セカンドメッセンジャー（cAMP、カルシウム、IP3）
• シグナル増幅
• キナーゼ阻害
• アゴニズムとアンタゴニズム
• バイアスシグナル伝達
• ネガティブフィードバック

Mechanisms

メッセンジャーと結合する表面受容体は形状を変化させ、細胞内パートナーと結合してカスケードを開始します。Gタンパク質共役型受容体の場合、活性化された受容体はヘテロ三量体Gタンパク質を活性化し、これがエフェクター酵素やイオンチャネルを調節し、サイクリックAMP、イノシトール三リン酸、カルシウムなどのセカンドメッセンジャーを生成します。1つの活性化された受容体は多くのGタンパク質を活性化できるため、シグナルは増幅されます。一方、受容体型チロシンキナーゼは二量体化して自己リン酸化し、アダプターをリクルートしてリン酸化カスケードを開始します。薬剤はいくつかの点で干渉します。GPCRのアゴニストとアンタゴニストは最初のステップを開始またはブロックします。低分子は受容体または細胞内キナーゼの触媒活性を阻害し、受容体の下流でのカスケードを停止させることができます。カスケードは増幅され、フィードバックによって形成されるため、薬剤占有と細胞応答の関係はしばしば非線形であり、一部のリガンドは経路の特定の分岐を選択的に活性化します（バイアスシグナル伝達）（Pierce 2002; Cohen 2002; Niswender 2010）。

Clinical relevance

シグナル伝達に作用する薬剤は、多くの専門分野で使用される受容体アゴニストやアンタゴニストから、腫瘍学や炎症で使用されるキナーゼ阻害剤まで、薬理学の大部分を占めています。薬剤がシグナル伝達カスケードのどこに介入するかを理解することは、その作用スペクトルと一部の副作用の根拠を説明するのに役立ちます。このトピックは、シグナル伝達指向型薬剤の分子基盤を参照および教育のために記述しており、投与量や治療に関する指針を提供するものではありません。

Evidence & guidelines

Gタンパク質共役型受容体は、最も広く利用されている薬剤標的の一つであり、そのシグナル伝達アーキテクチャは分子薬理学の文献でレビューされています（Pierce 2002; Niswender 2010）。主要な標的クラスとしてのプロテインキナーゼの台頭は、標的指向型レビューで記録されており（Cohen 2002）、標的クラス調査は、シグナル伝達受容体および酵素を介して作用する薬剤の割合を定量化しています（Overington 2006）。

History

細胞内シグナル伝達の概念は、1950年代後半のサイクリックAMPのセカンドメッセンジャーとしての発見と、その後のGタンパク質および受容体共役型カスケードの解明とともに現れました。7回膜貫通型受容体およびプロテインキナーゼの分子特性評価により、これらのカスケードは明確な薬剤標的となり、受容体指向型およびキナーゼ指向型治療薬の時代へとつながりました（Pierce 2002; Cohen 2002）。

Debates

バイアスシグナル伝達はより安全な薬剤を生み出すことができるか？

一部のリガンドは、受容体のシグナル伝達の特定の分岐（例えば、Gタンパク質経路とアレスチン経路）を優先的に活性化し、有益な効果と有害な効果を分離できるという期待を高めています。しかし、バイアスが確実に治療プロファイルの改善につながるかどうかは依然として議論されています。

Seminal works

• pierce-2002
• cohen-2002

Frequently asked questions

セカンドメッセンジャーとは何ですか？

それは、サイクリックAMPやカルシウムなどの細胞内分子であり、表面受容体が活性化されると濃度が変化します。それは受容体から細胞内の下流エフェクターへとシグナルを伝達し、増幅します。

キナーゼ阻害剤はどのようにシグナル伝達に干渉しますか？

プロテインキナーゼは、標的タンパク質をリン酸化することによってシグナルを伝達します。キナーゼ阻害剤はこの触媒ステップをブロックするため、通常キナーゼを活性化する受容体の下流でシグナル伝達カスケードが中断されます。