副作用と有害反応のメカニズム

副作用とは、通常の曝露量で使用された薬剤の望ましくない作用であり、薬物有害反応とは、薬剤に対する有害で意図しない反応を指します。このトピックでは、なぜそのような反応が起こるのか、すなわち、薬剤の分子作用と望ましくない全身作用を結びつける薬力学的メカニズム、そして用量依存的で予測可能な反応と特異体質的な反応を区別する長年の分類について考察します。

Definition

薬物有害反応とは、通常使用される用量での医薬品の使用に関連する介入に起因する、著しく有害または不快な反応を指します。副作用とは、通常の曝露量で発生する意図しない作用（有害である場合、中立である場合、またはまれに有益である場合がある）を指します。メカニズム的には、どちらも薬剤が意図された標的または意図しない標的に対して示す薬理作用、あるいは免疫学的および特異体質的プロセスに起因します。

Scope

このトピックでは、副作用と薬物有害反応の定義、古典的なタイプA/タイプB（および拡張された）分類、オンターゲット作用とオフターゲット作用が害を引き起こすメカニズム的経路、および薬物性肝障害などの例を取り上げます。これは参照および教育を目的とした項目であり、診断、投与量、治療に関する助言、または個人の反応を管理するための指示を提供するものではありません。

Core questions

• 副作用と薬物有害反応はどのように定義され、区別されますか？
• タイプA/タイプB分類とは何ですか、そしてどのように拡張されてきましたか？
• オンターゲットおよびオフターゲットの薬物作用は、どのようなメカニズムで害を引き起こしますか？
• なぜ一部の反応は予測可能で用量依存的なのに、他の反応は特異体質的なのですか？
• 薬物性肝障害のようなメカニズム特異的な反応はどのように特徴づけられますか？

Key concepts

• 薬物有害反応 vs. 薬物有害事象
• 副作用
• タイプA（増強された、用量依存的な）反応
• タイプB（奇異な、特異体質的な）反応
• オンターゲット毒性 vs. オフターゲット毒性
• 免疫介在性（過敏症）反応
• 薬物性肝障害

Mechanisms

有害反応はいくつかの経路を通じて発生します。タイプA反応は、薬剤の既知の薬理作用の増強された用量依存的な延長であり、意図されたオンターゲット作用の誇張であるか、または予測可能なオフターゲット作用のいずれかです。これらは一般的ですが、通常は予測可能です（Rawlins & Thompson, 1991; Edwards & Aronson, 2000）。タイプB反応は、奇異で、通常の意味では用量依存的ではなく、しばしば免疫学的または特異体質的であり、過敏症反応や宿主特異的な代謝感受性を含みます（Pirmohamed et al., 1998）。メカニズム的には、オンターゲット毒性は、意図された作用が誤った組織で、または過剰に発生することを反映し、一方、オフターゲット毒性は、二次タンパク質への結合を反映します。大規模な研究により、予測されたオフターゲット相互作用が観察された副作用と一致することが示されています（Lounkine et al., 2012）。反応性代謝物の形成と免疫認識は、多くの重篤な特異体質性反応の根底にあり、薬物性肝障害がその典型例であり、これについては標準化された症例定義が開発されています（Aithal et al., 2011）。古典的なタイプA/Bスキームは、その後、慢性、遅延、離脱、および有効性不全反応をカバーする追加のカテゴリーに拡張されています。

Clinical relevance

有害反応のメカニズムを理解することは、薬剤の安全性がどのように評価され、ファーマコビジランスがシグナルについてどのように推論するかの基礎となります。この項目は、参照および教育のためにこれらのメカニズムと分類を説明するものであり、個人の反応を診断、予防、または管理するための根拠となるものではありません。

Epidemiology

薬物有害反応は、罹患率および入院の原因として認識されており、その監視（ファーマコビジランス）は薬物安全性の継続的な一部です。引用されたレビューは、現在の発生率の数値を提供するのではなく、概念レベルでその定義と負担を要約しています。

Evidence & guidelines

定義と分類は、広く引用されているレビュー（Edwards & Aronson, 2000; Pirmohamed et al., 1998）および教科書の記述（Rawlins & Thompson, 1991）に基づいています。薬物性肝障害の症例定義（Aithal et al., 2011）のようなメカニズム特異的な標準化、および体系的なオフターゲット/副作用マッピング（Lounkine et al., 2012）が裏付けとなる証拠を提供します。これらは、現在の治療ガイドラインではなく、レビュー、一次研究、およびコンセンサス定義です。

History

有害反応に関する体系的な思考は、薬物安全性の危機が害への注意を喚起した後、20世紀後半に確立されました。RawlinsとThompsonのタイプA/タイプBの二分法は、用量依存的な増強反応と特異体質的な反応を区別することで、この分野に永続的な概念的骨格を与えました。EdwardsとAronson（2000）は定義を洗練し、このスキームはその後、追加のカテゴリーに拡張されました。並行して、反応性代謝物、免疫認識、およびオフターゲット結合のメカニズム研究は、薬物性肝障害などの特定の反応に分子的な基盤を与えました。

Debates

タイプA/タイプBの二分法はまだ十分ですか？

元の2つのカテゴリーのスキームは、用量依存的な反応と特異体質的な反応を明確に捉えていますが、慢性、遅延、離脱、および有効性不全の反応を不自然な位置に残しています。このギャップを埋めるために拡張された分類が提案されており、メカニズムとファーマコビジランスのために反応を最もよく分類する方法については議論が続いています。

Key figures

• Michael D. Rawlins
• Jeffrey K. Aronson
• Munir Pirmohamed

Seminal works

• rawlins-thompson-1991
• edwards-aronson-2000
• pirmohamed-1998

Frequently asked questions

薬物有害反応と薬物有害事象の違いは何ですか？

薬物有害反応は、通常の薬剤使用によって引き起こされたと判断される害であり、因果関係を示唆します。一方、薬物有害事象は、原因に関わらず治療中に発生するあらゆる害を指します。すべての有害事象が有害反応であるわけではありません。

タイプA反応とタイプB反応を区別するものは何ですか？

タイプA（増強された）反応は、薬剤の既知の薬理作用の用量依存的で予測可能な延長であり、通常は可逆的です。一方、タイプB（奇異な）反応は、通常の意味では用量依存的ではなく、しばしば免疫学的または特異体質的であり、予測がより困難です。