治療選択性とオフターゲット効果
治療選択性とは、薬剤が意図する分子標的に作用しつつ、体内の他の標的を温存する程度のことを指します。オフターゲット効果はその逆で、意図する標的以外のタンパク質との相互作用を意味します。完全に選択的な薬剤はほとんどないため、オンターゲット効果による利益とオフターゲット作用のバランスは、薬力学の中心的な概念であり、有効性と有害性の両方を決定する要因として繰り返し現れます。
Definition
治療選択性とは、薬剤が意図しない標的に作用したり、有害作用を引き起こしたりする曝露量よりもはるかに低い曝露量で、意図する薬理作用を発現する薬剤の特性です。オフターゲット効果とは、薬剤が使用目的の標的以外の分子標的に結合することによって生じる薬理学的な結果を指します。
Scope
この分野では、薬理学において選択性がどのように概念化され、定量化されるかを概観します。具体的には、有効な曝露と毒性のある曝露との間の隔たりを示す治療係数と安全域、密接に関連する標的アイソフォーム間の選択性、オフターゲット結合の広範な現象と意図的なポリファーマコロジー、そしてオフターゲット作用とオンターゲット作用が副作用や有害反応にどのように機械的に変換されるかについて扱います。これは参照のための概観であり、詳細な本質は下位トピックに記載されています。選択性を薬力学的な概念として扱い、臨床的な処方ガイダンスとしては扱いません。
Sub-topics
Core questions
- 薬剤が選択的であるとはどういう意味か、そして何に対して選択的なのか？
- 薬剤の有益な効果と有害な効果の分離は、定量的にどのように表現されるか？
- ほとんどの薬剤がある程度多重性を示し、複数の標的に結合するのはなぜか？
- オフターゲット活性が負債となるのはいつか、そして多標的作用が意図的に利用できるのはいつか？
- オンターゲットおよびオフターゲット相互作用は、どのように副作用や有害反応を引き起こすのか？
Key concepts
- 選択性（標的 vs. オフターゲット作用）
- 治療係数と安全域
- 標的アイソフォームの識別
- オフターゲット結合と多重性
- ポリファーマコロジーとネットワーク薬理学
- オンターゲット vs. オフターゲット有害作用
- 選択性-有効性-毒性のトレードオフ
Mechanisms
選択性は、薬剤と意図する標的の結合部位が、他のタンパク質と比較してどの程度相補的であるかによって生じます。関連する標的間での結合親和性のわずかな違いが、組織や生体全体で観察される選択性につながります。無限に選択的な薬剤は存在しないため、十分に高い曝露量では二次的な標的が関与します。このため、選択性は常に濃度ウィンドウに対して相対的です。オフターゲット結合は、「薬理学的空間」にマッピングされ、薬剤と標的が孤立したペアではなく、相互に連結されたネットワークを形成するという見方（Paolini et al., 2006）は、ネットワーク薬理学として形式化されています（Hopkins, 2008）。このネットワークの視点は、望ましくないオフターゲット毒性と、多標的薬の意図的な使用の両方を説明します。
Clinical relevance
薬剤の選択性は、その利益と有害性がどのように理解されるかを形成します。有効な曝露と毒性のある曝露との間の狭い範囲、または強いオフターゲット活性は、臨床医や規制当局が薬剤のリスクプロファイルを検討する際の一部となります。この分野では、参照およびエビデンス評価のためにこれらの概念を説明します。投与量、モニタリング、または個別化された治療アドバイスを提供するものではありません。
Evidence & guidelines
薬剤標的の数と連結性は繰り返しマッピングされてきました。Overington et al. (2006) は承認薬の分子標的数を推定し、その後の調査でそれを洗練させました。これらの記述的分析は、Rang and Dale's Pharmacology のような教科書の統合とともに、臨床診療ガイドラインではなく、この分野の参照基盤を形成しています。
History
選択的薬剤という考え方は、ポール・エールリッヒの「魔法の弾丸」という概念、すなわち疾患を引き起こす標的のみを攻撃する薬剤に遡ります。20世紀の受容体薬理学は、結合親和性と用量反応において選択性に定量的な基礎を与えました。ゲノムおよびケモゲノムの時代は、選択性を薬剤-標的相互作用のネットワーク内の位置の特性として再構築し、「薬理学的空間」の大規模なマッピング（Paolini et al., 2006）とネットワーク薬理学の明確化（Hopkins, 2008）により、多重性が例外ではなくむしろ一般的であることが示されました。
Debates
- 最大限の選択性は常に望ましいのか？
- 古典的な「一薬剤一標的」の理想は、ネットワーク薬理学によって異議を唱えられています。ネットワーク薬理学は、一部の疾患では、極めて高い選択性よりも、制御された程度の多標的作用の方が効果的であると主張しています。したがって、最適な選択性は、一様に最大化されるのではなく、疾患と標的の生物学に依存します。
Key figures
- Andrew L. Hopkins
- John P. Overington
- Paul Ehrlich
Related topics
Seminal works
- paolini-2006
- hopkins-2008
- overington-2006
Frequently asked questions
- 選択性と特異性の違いは何ですか？
- 一般的な薬理学の用法では、選択性とは、定義された曝露範囲内で、薬剤が他の標的よりも特定の標的に対して相対的に優先的に作用することを指します。一方、特異性とは、単一の標的のみに作用するというより厳密な概念です。真の特異性は稀であるため、選択性の方がより有用で段階的な概念です。
- オフターゲット効果は常に有害ですか？
- いいえ。オフターゲット結合は望ましくない毒性を引き起こす可能性がありますが、意図的に利用することもできます。同じ分子が複数の疾患関連標的に作用する可能性があり、これはポリファーマコロジーや既存薬の新たな用途発見の基礎となります。