オフターゲット効果とポリファーマコロジー

意図した標的のみに結合する薬剤はほとんどありません。オフターゲット効果とは、薬剤が他のタンパク質と相互作用することによって生じる薬理学的結果であり、毒性の原因となる負の側面となることもあれば、意図的に利用された場合には有用な側面となることもあります。ポリファーマコロジーは、複数の標的に同時に作用する分子の研究と意図的な設計であり、薬剤の作用を孤立した鍵と鍵穴のペアから、相互作用の連結されたネットワークへと再構築するものです。

Definition

オフターゲット効果とは、意図した標的以外の分子標的に結合することによって生じる薬剤の作用であり、ポリファーマコロジーとは、単一の薬剤が意図的または偶発的に複数の標的に作用して全体的な効果を生み出す特性、または設計戦略を指します。

Scope

このトピックでは、オフターゲット結合の起源、そのマッピングと予測方法、負の側面と機会の区別、およびネットワーク薬理学や薬剤再配置を含むポリファーマコロジーの意図的な戦略について扱います。これは参照および教育目的のエントリーであり、処方や治療に関する助言を与えるものではありません。

Core questions

• ほとんどの薬剤が複数の標的に結合するのはなぜですか？
• オフターゲット相互作用はどのように検出、マッピング、予測されますか？
• オフターゲット活性はいつ安全上の問題となり、いつ機会となりますか？
• ネットワーク薬理学とは何ですか、また「一薬剤一標的」モデルとどのように異なりますか？
• オフターゲット活性は薬剤再配置をどのように可能にしますか？

Key concepts

• オフターゲット結合
• 標的の多重作用性
• 薬理学的空間
• ネットワーク薬理学
• 多標的（多リガンド）薬剤
• 副作用標的予測
• 薬剤再配置／リパーパシング

Mechanisms

オフターゲット結合は、無関係なタンパク質上の結合部位が、同じ分子を収容するのに十分な形状と化学的性質を共有しているために発生します。そのため、薬剤の活性は1つの標的に限定されるのではなく、「薬理学的空間」の領域全体に分布します（Paolini et al., 2006）。計算化学的およびケミカルバイオロジー的手法は、薬剤がどの二次標的に作用する可能性が高いかを予測でき、大規模な試験により、予測されたオフターゲット相互作用が観察された副作用と頻繁に対応することが確認されています（Lounkine et al., 2012）。ネットワーク薬理学の視点では、薬剤と標的を相互接続されたシステムとして扱い、摂動がネットワーク全体に伝播すると考えます。これは、オフターゲット毒性を説明し、多標的薬剤の意図的な設計を動機づけるものです（Hopkins, 2008）。同じ多重作用性は薬剤再配置の根底にあり、既存の薬剤の二次活性が新しい適応症として開発されます（Ashburn & Thor, 2004）。

Clinical relevance

オフターゲット活性は、薬剤の予期せぬ効果（有害なものと有益なもの両方）がどのように理解されるかの一部であり、ポリファーマコロジーと再配置の概念は、より広範な薬理学文献が薬剤作用についてどのように考察するかに影響を与えます。このエントリーは記述的なものであり、個別の診断や治療の決定の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

薬剤と標的の相互作用の規模は、標的数調査（Overington et al., 2006）や薬理学的空間のケモゲノミクスマッピング（Paolini et al., 2006）によって定量化されており、体系的な予測と試験の研究（Lounkine et al., 2012）は、オフターゲット予測が実際の副作用を追跡するという実験的証拠を提供しています。これらは臨床診療ガイドラインではなく、記述的な研究の統合と一次研究です。

History

20世紀の創薬は「一薬剤一標的」の理想が支配的でしたが、多重結合の証拠が蓄積され、ゲノム時代における多くの標的に対する化合物のプロファイリング能力が加わることで、状況は変化しました。「薬理学的空間」のマッピング（Paolini et al., 2006）とネットワーク薬理学の定式化（Hopkins, 2008）は、オフターゲット活性を異常から薬剤作用の本質的な特徴へと再定義し、二次活性が新しい適応症として開発され得るという認識は、薬剤再配置（Ashburn & Thor, 2004）を明確な戦略として確立しました。

Debates

ポリファーマコロジーは最小化すべき問題か、それとも活用すべき戦略か？

オフターゲット活性は毒性の主要な原因であり、よりクリーンで選択性の高い薬剤を求める議論につながります。しかし、複雑な疾患に対しては、複数の標的に作用する方が単一標的薬剤よりも優れた効果を発揮することがあるため、多標的作用を抑制すべきか、設計に組み込むべきかは治療状況によって異なります。

Key figures

• Andrew L. Hopkins
• Brian K. Shoichet
• John P. Overington

Seminal works

• hopkins-2008-poly
• paolini-2006-poly
• lounkine-2012
• ashburn-thor-2004

Frequently asked questions

オフターゲット効果は副作用と同じですか？

両者は重複しますが、同一ではありません。オフターゲット効果は、その分子的な原因（意図した標的以外のタンパク質への結合）によって定義されるのに対し、副作用は望ましくない臨床的効果全般を指し、オフターゲット結合またはオンターゲット作用自体に起因する場合があります。

ある疾患の治療に使われる同じ分子が、別の疾患に再利用されるのはなぜですか？

ほとんどの薬剤は複数の標的に結合するため、元の適応症では無関係または望ましくない二次的な相互作用が、異なる病態に対して治療的に有用である可能性があり、これが薬剤再配置の基礎となります。