ゲノムインプリンティング

ゲノムインプリンティングは、エピジェネティックな現象であり、遺伝子の一部が、その親の由来に応じて、2つの親アレルの一方からのみ発現する。インプリントされた遺伝子の中には、母親から受け継いだコピーからのみ発現するものもあれば、父親から受け継いだコピーからのみ発現するものもある。インプリントは、生殖細胞系列においてDNAメチル化マークとして設定され、初期胚の再プログラミングを生き残り、その後、個体の一生を通じて読み取られる。

Definition

ゲノムインプリンティングは、生殖細胞系列における特定の遺伝子のエピジェネティックなマーキングであり、その結果、子孫において、母親または父親から受け継いだアレルの一方からのみ発現する。

Scope

このトピックは、インプリンティングの定義と生物学的論理、生殖細胞系列における親特異的メチル化マークの確立、インプリンティング制御領域とそれが制御する遺伝子クラスター、発生を通じたインプリントの維持、およびインプリンティングが存在する理由の進化的解釈を扱う。特定のヒトの病態は、インプリンティング障害のトピックで扱われる。

Core questions

• 遺伝子がインプリントされているとはどういう意味か？
• 卵子と精子において、親特異的なインプリントはどのように確立されるのか？
• 胚においてゲノムの残りの部分が再プログラミングされる間、インプリントはどのように維持されるのか？
• 2つの機能するアレルを持つことの安全性を犠牲にするのであれば、なぜインプリンティングは進化したのか？

Key concepts

• 親由来特異的発現
• 生殖細胞系列におけるインプリントの確立
• 差動的にメチル化された領域（インプリンティング制御領域）
• インプリント遺伝子クラスター
• 胚の再プログラミングを通じた維持
• 母方発現遺伝子と父方発現遺伝子

Key theories

親対立（血縁）理論

インプリンティングは、子孫への資源の移動をめぐる母方および父方由来アレル間の進化的対立の産物として解釈され、父方発現遺伝子は成長を促進する傾向があり、母方発現遺伝子は成長を制限する傾向があることを予測する。

Mechanisms

インプリントは、主にDNAメチル化による差動的なエピジェネティックマークであり、配偶子形成中にインプリンティング制御領域に確立される。特定の配列は雌性生殖細胞系列でメチル化され、他の配列は雄性生殖細胞系列でメチル化される。受精後、ゲノムの大部分が脱メチル化され再メチル化される際、これらのインプリンティング制御領域は保護され、親のマークが維持される。インプリンティング制御領域のメチル化状態は、その後、近傍の遺伝子の対立遺伝子特異的発現を制御し、多くの場合、インスレーター機能またはインプリントされたクラスター全体での非コードRNA転写を制御することで、一方の親アレルが発現し、もう一方がサイレンシングされる。マウスのIgf2遺伝子は、常染色体遺伝子が親由来依存的に発現しうることを早期に示した。

Clinical relevance

インプリントされた遺伝子は、機能的に活性なコピーが1つしかないため、そのコピーに影響を与える変異、欠失、またはエピジェネティックな変化は、もう一方のアレルによって緩衝されない。したがって、インプリンティングは特定の遺伝子座を特に脆弱にし、親由来依存性の疾患を引き起こす。このトピックは、遺伝的変化の親由来が疾患の発現の有無と様式をどのように決定しうるかを説明するものであり、記述的なものであって、個々の診断や治療の根拠となるものではない。

Epidemiology

インプリントされた遺伝子はゲノムのごく一部であり、数百個と推定され、クラスターに集中している。それらの数は少ないにもかかわらず、成長、胎盤機能、脳の発達において非常に重要である。

History

1980年代の核移植実験は、母方ゲノムと父方ゲノムが相互に交換可能ではないことを示し、インプリンティングの存在を確立した。分子生物学の時代は1991年頃に始まり、マウスのIgf2遺伝子が父方アレルからのみ発現することが示され、その後の研究でインプリントされたクラスターがマッピングされ、インプリンティング制御領域が特定され、インプリンティングがDNAメチル化および非コードRNAと関連付けられた。進化的親対立理論は、インプリンティングが存在する理由に関する影響力のある枠組みを提供した。

Key figures

• Azim Surani
• Wolf Reik
• Anne Ferguson-Smith
• Shirley Tilghman
• David Haig

Seminal works

• dechiara-1991
• reik-walter-2001
• peters-2014

Frequently asked questions

ゲノムインプリンティングは突然変異とどう違うのか？

インプリンティングはDNA配列を変化させない。それはエピジェネティックなマークであり、主にDNAメチル化であり、遺伝子の親由来コピーの1つをサイレンシングする。したがって、同じ遺伝子でも、どちらの親から受け継いだかによって活性になったりサイレントになったりする可能性がある。

インプリントは永続的なものか？

個体内ではインプリントは安定しているが、生殖細胞系列では古いインプリントは消去され、その個体の性別に応じてリセットされるため、遺伝子のインプリントは次世代に受け継がれる際に変化する可能性がある。