インプリンティング疾患

インプリンティング疾患は、インプリンティング遺伝子の親特異的発現の障害によって引き起こされる先天性疾患群です。これらの疾患は共通の論理を持っています。すなわち、片親のアレルからのみ活性化されるべきインプリンティング遺伝子座が、欠失、重複、またはエピジェネティックな誤設定によって、母性発現遺伝子と父性発現遺伝子の用量バランスが崩れることで生じます。その結果、成長、代謝、神経発達に影響を及ぼす、重複する一連の症候群が引き起こされます。

Definition

インプリンティング疾患は、母性アレルと父性アレルの寄与のバランスを崩す遺伝的またはエピジェネティックな変化を通じて、インプリンティング遺伝子の正常なモノアレル性、親由来特異的発現の障害に起因する先天性疾患です。

Scope

本稿では、インプリンティング疾患を一つのクラスとして記述します。インプリンティング遺伝子座を障害する分子経路、それらが引き起こす重複し、時には鏡像関係にある臨床パターン、そしてある領域における相互的な分子変化がどのようにして相反する表現型を生み出すかについて述べます。これはこのカテゴリーの参照的概観であり、個々の疾患に対する診断基準、検査プロトコル、または治療指針を提供するものではありません。

Core questions

• インプリンティング遺伝子座を障害する分子変化にはどのようなものがありますか？
• インプリンティング疾患が重複し、時には相反する臨床的特徴を示すのはなぜですか？
• ある染色体領域における相互的な変化が、どのようにして2つの異なる症候群を引き起こすことができますか？
• 変化の親由来が疾患を決定するのはなぜですか？

Key concepts

• インプリンティングの喪失
• 片親性ダイソミー
• 差次的メチル化領域におけるエピ変異
• インプリンティングクラスターの微小欠失または重複
• 相互的（鏡像）表現型
• 多遺伝子座インプリンティング障害
• 成長および神経発達への関与

Mechanisms

いくつかの異なる分子経路が、インプリンティング遺伝子の用量不均衡という同じ結果に収束します。片親性ダイソミーは、染色体または領域の両方のコピーを片親から受け継ぐため、母性発現遺伝子と父性発現遺伝子の正常な混合が失われます。欠失または重複は、インプリンティング遺伝子またはその制御領域を除去または追加する可能性があります。エピ変異は、差次的メチル化領域のメチル化を変化させ、アレルが誤った親から来たかのように振る舞うようにします。インプリンティング遺伝子は、共通のインプリンティング制御領域によって支配されるクラスターに配置されているため、メチル化の獲得と喪失のような、ある領域における相反する分子変化は、相互的な臨床像を引き起こす可能性があり、一部の患者では複数のインプリンティング遺伝子座で同時に障害が見られます。統一されたテーマは、単一の遺伝子欠陥ではなく、親特異的発現の障害です。

Clinical relevance

インプリンティング疾患は、ヒトの疾患において、エピジェネティックな制御と親由来発現がどのように表現型に変換されるかを示しており、成長や神経発達の特徴がインプリンティング遺伝子座の問題を示唆する場合に重要な考慮事項となります。本稿は教育および参照目的でこのカテゴリーを説明するものであり、処方的なものではなく、資格のある専門家による臨床評価、遺伝子検査の決定、または管理の代替となるものではありません。

Epidemiology

認識されているインプリンティング疾患は、個々には稀な先天性疾患ですが、グループとしては成長および神経発達障害の無視できない原因であり、分子診断の改善に伴い、認識される疾患および影響を受ける遺伝子座の数は増加しています。

Evidence & guidelines

インプリンティング疾患は、インプリンティング遺伝子座に影響を与える共通の分子メカニズムによって定義される一貫したグループとして遺伝学文献で特徴づけられています。Eggermannらによるレビューは、このグループ分けとその重複する分子および臨床パターンを要約しています。本稿は特定の診断アルゴリズムや臨床診療の推奨事項を再現するものではありません。

History

個々のインプリンティング関連症候群は、それらの共通の基盤が理解される前に臨床的に記述されていました。1990年代から2000年代にかけて、分子ツールが片親性ダイソミー、エピ変異、およびインプリンティング遺伝子座における構造変化を明らかにするにつれて、これらの疾患は孤立した症候群ではなく、関連するグループとして認識されるようになり、Eggermannら（2015）のようなレビューで統一的な見解が確立されました。

Key figures

• Thomas Eggermann
• Eamonn R. Maher
• Irène Netchine
• Deborah J. G. Mackay

Seminal works

• eggermann-2015
• peters-2014
• reik-walter-2001

Frequently asked questions

異なるインプリンティング疾患を統合するものは何ですか？

それらはすべて、通常は片親のアレルからのみ発現するインプリンティング遺伝子の障害に起因します。特定の分子変化が何であれ、共通の結果は、母性発現遺伝子と父性発現遺伝子の用量の不均衡です。

一つの染色体領域がどのようにして2つの相反する症候群を引き起こすことができますか？

インプリンティング領域には、異なる親のアレルから発現する、相反する効果を持つ遺伝子が含まれています。片親の遺伝子セットの活性を増加させる分子変化は一つの表現型を生み出し、その逆の変化は鏡像表現型を生み出すため、同じ領域が2つの異なる疾患の根底にある可能性があります。