タンパク質フォールディング

タンパク質フォールディングは、ポリペプチド鎖がその機能的な三次元構造に到達する過程であり、熱力学によって支配され、細胞内では分子シャペロンによって補助されます。

Definition

タンパク質フォールディングは、生理学的条件下で、主にそのアミノ酸配列によって決定される、構造化されていないポリペプチドがその天然の生物学的に活性なコンフォメーションを自発的または補助的に採用するプロセスです。

Scope

このトピックは、フォールディングの熱力学的基礎、アミノ酸配列の情報量、フォールディングが迅速に起こるメカニズムの動的な謎、エネルギーランドスケープ（漏斗）モデル、変性と再フォールディング、およびフォールディングを補助する細胞機構であるシャペロンについて扱います。フォールディングを物理化学的な問題として扱います。

Core questions

• アミノ酸配列のみが天然構造を決定するのか？
• 天文学的な数の可能なコンフォメーションがあるにもかかわらず、タンパク質はどのようにして迅速にフォールディングできるのか？
• フォールディングを駆動する熱力学的力とは何か？
• タンパク質がミスフォールディングするとき、何が問題なのか？

Key theories

アンフィンセンの熱力学的仮説

アンフィンセンは、変性したタンパク質がin vitroで天然状態に再フォールディングできることを示し、天然構造はアミノ酸配列によって完全にコードされた熱力学的に最も安定なコンフォメーションであると結論付けました。

レヴィンサルのパラドックスとフォールディング漏斗

レヴィンサルは、すべてのコンフォメーションをランダムにサンプリングすると宇宙の年齢よりも時間がかかることを指摘し、フォールディングが明確な経路をたどることを示唆しました。現代の解決策は、鎖を天然状態へと導く漏斗状のエネルギーランドスケープです。

Mechanisms

フォールディングは主に疎水性効果によって駆動され、これにより非極性側鎖が水から遠ざけられ、水素結合、ファンデルワールス充填、静電相互作用が特異性を提供します。すべてのコンフォメーションを探索するのではなく、鎖は漏斗状の自由エネルギーランドスケープを下降し、天然の最小値に向かいます。細胞内では、Hsp70やシャペロニンシステムなどのシャペロンが凝集を防ぎ、最終構造を特定することなくフォールディングを補助します。

Clinical relevance

フォールディングの問題とそのミスフォールディングは、タンパク質化学および計算による構造予測の基礎であり、ミスフォールディングと凝集は、フォールディングの忠実性がなぜ重要であるかを示しています。この扱いはメカニズム的であり、規範的ではありません。

History

1960年代初頭のアンフィンセンによるリボヌクレアーゼの再フォールディング実験は熱力学的仮説を確立しました。レヴィンサルは1969年に動的パラドックスを明確にし、1990年代を通じて発展したエネルギーランドスケープの視点は、膨大なコンフォメーション空間と迅速なフォールディングを調和させました。

Key figures

• Christian Anfinsen
• Cyrus Levinthal
• Ken Dill
• Peter Wolynes

Seminal works

• anfinsen1973
• levinthal1969
• dill2012

Frequently asked questions

タンパク質変性とは何ですか？

変性とは、タンパク質の折りたたまれた構造が失われることであり、熱、pH変化、または化学物質によって引き起こされ、通常は機能が失われます。場合によっては、天然の状態に戻すことで可逆的です。

シャペロンは何をしますか？

分子シャペロンは、部分的に折りたたまれた鎖に結合してミスフォールディングや凝集を防ぎ、フォールディングのための保護された環境を提供しますが、配列によってコードされた最終的な天然構造を指示することはありません。