HLA関連重篤副作用

特定の重篤な免疫介在性薬物有害反応は、特定のヒト白血球抗原（HLA）アレルと強く関連しています。これらのアレルは、ペプチドや小分子をT細胞に提示する分子をコードしており、薬物過敏症候群や重症皮膚反応などの反応に対する素因をキャリアに与えるため、ファーマコゲノミクスにおいて臨床的に最も実用的な例の一部となっています。

Definition

HLA関連重篤副作用とは、薬物またはその代謝物をT細胞に提示する特定のHLAクラスIまたはクラスIIアレルの保有によってリスクが強く決定される、薬物誘発性の免疫反応です。

Scope

このトピックでは、主要なHLA-薬剤関連と、それらを説明する免疫学的モデル、すなわちHLAアレルが特定の薬剤に対する特定の反応に対して高い相対リスクをどのように付与するかについて扱います。アバカビル、カルバマゼピン、アロプリノールに関する画期的な関連性、集団間でのリスクアレルの多様性、および予測スクリーニングを支持するエビデンスについて論じます。これは参照・教育的なものであり、検査や処方に関する指示を提供するものではありません。

Core questions

• どのHLAアレルが、どの薬物反応と確実に相関していますか？
• HLA分子は、小分子薬物の認識をどのように媒介しますか？
• なぜ同じアレルが、祖先によって異なる集団レベルのリスクをもたらすのですか？
• 特定のHLA-薬剤ペアのスクリーニングを支持するどのようなエビデンスがありますか？

Key concepts

• HLAクラスIおよびクラスII拘束性
• HLA-B*57:01とアバカビル過敏症
• HLA-B*15:02とカルバマゼピン誘発性スティーブンス・ジョンソン症候群
• HLA-B*58:01とアロプリノール重症皮膚反応
• スクリーニングの陰性予測値と陽性予測値
• 集団特異的アレル頻度

Key theories

HLA拘束性薬物提示のレパートリー変化/薬理学的相互作用モデル

提案されているメカニズムは、HLAアレルが薬物特異的T細胞応答をどのように引き起こすかを説明します。薬物または代謝物がHLAペプチド結合溝内で結合し、提示される自己ペプチドのレパートリーを変化させるか、またはHLAおよびT細胞受容体と非共有結合的に相互作用する可能性があります。アバカビル-HLA-B*57:01の関連性は、アレル特異的結合のパラダイムです。

Mechanisms

HLA分子は、正常な免疫監視の一部としてT細胞にペプチドを提示します。HLA関連薬物反応では、特定のHLAアレルが薬物またはその反応性代謝物を収容することがあります。これは、ペプチド結合溝内で結合して提示される自己ペプチドのレパートリーを変化させるか、またはHLA分子およびT細胞受容体と直接相互作用することによって起こります。これにより、薬物特異的な細胞傷害性T細胞応答が生じ、組織損傷を引き起こします。これは皮膚や粘膜で最も顕著に現れます。これらの相互作用の極めて高い特異性により、単一のアレルが1つの薬剤に対する反応に対して高い相対リスクを付与する一方で、他の薬剤には無関係である理由が説明されます。

Clinical relevance

HLA-薬剤関連は、処方前検査戦略に情報を提供できるほど十分な効果量を持つ数少ないファーマコゲノミクス的知見の一つであり、遺伝子型が重篤な薬物毒性とどのように関連するかを示しています。この項目は、教育的評価のために関連性とそのエビデンスベースを説明するものであり、検査や処方に関する決定は、現在の地域のガイドラインに従う臨床医に委ねられており、その範囲外です。

Epidemiology

HLA-薬剤関連の強さと臨床的価値は、集団におけるアレル頻度に依存します。HLA-B*15:02は東南アジアおよび東アジアのいくつかの集団で一般的ですが、ヨーロッパ人では稀であるため、カルバマゼピン関連スティーブンス・ジョンソン症候群のリスクとスクリーニングの価値はそれに応じて異なります。HLA-B*57:01の保有は、集団全体でアバカビル過敏症の根底にあり、HLA-B*58:01はアロプリノール誘発性重症皮膚反応と関連しており、一部のアジア系集団でより高い頻度で見られます。

Evidence & guidelines

エビデンスは、症例対照発見研究と少なくとも1つのランダム化スクリーニング試験にわたります。PREDICT-1試験は、HLA-B*57:01のプロスペクティブスクリーニングが免疫学的に確認されたアバカビル過敏症を排除することを示しました。Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiumは、HLA遺伝子型とカルバマゼピン/オクスカルバゼピンに関するガイドラインを発行しており、これらの関連性を、ここで提供される個別化された助言とは異なる構造化された推奨事項に変換しています。

History

この分野は、2002年にHLA-B*57:01がアバカビル過敏症と関連しているという症例対照研究による発見から始まり、その後すぐに2004年から2005年にかけて、カルバマゼピン誘発性スティーブンス・ジョンソン症候群のマーカーとしてHLA-B*15:02が、アロプリノール反応のマーカーとしてHLA-B*58:01が同定されました。2008年のPREDICT-1試験は、スクリーニングが重篤な反応を予防できるというランダム化エビデンスを提供し、HLA検査を実用的なファーマコゲノミクスのモデルとして確立しました。

Debates

スクリーニング閾値は、集団アレル頻度をどのように考慮すべきですか？

リスクアレルの頻度は祖先によって大きく異なるため、検査すべき人数とスクリーニングの費用対効果は集団によって異なり、推奨事項は高い陰性予測値と控えめな陽性予測値のバランスを取る必要があります。

Key figures

• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips
• Wen-Hung Chung
• Shuen-Iu Hung

Seminal works

• mallal-2002
• mallal-2008
• chung-2004
• hung-2005

Frequently asked questions

なぜHLAアレルは、特定の1つの薬剤に対する反応にのみ素因を与えるのですか？

HLA分子が、その特定の薬剤またはその代謝物を物理的に収容してT細胞に提示する必要があるためです。構造的な適合性は薬剤特異的であるため、特定のアレルは通常、すべての薬剤ではなく、1つまたは少数の薬剤に対してリスクをもたらします。

リスクアレルを保有している場合、反応が確実であることを意味しますか？

いいえ。ほとんどの関連性は高い陰性予測値を持つため、アレルの非存在はリスクをほぼ除外しますが、薬剤に曝露されたキャリアのうち実際に反応を発症するのは少数であるため、陽性予測値ははるかに低くなります。