甲状腺ホルモン作用のメカニズム

甲状腺ホルモンは主に、リガンドによって制御される転写因子として機能する核内甲状腺ホルモン受容体を介して作用します。T3が受容体に結合すると、受容体はDNA上の甲状腺応答エレメントに結合し、標的遺伝子のオン/オフを切り替えます。細胞膜および細胞質では、より迅速な非ゲノム作用も生じます。これらのメカニズムが連携して、単一のホルモンが遺伝子発現と細胞生理学における広範で協調的な変化を引き起こします。

Definition

甲状腺ホルモン作用のメカニズムとは、主に転写因子として機能する核内甲状腺ホルモン受容体を介してT3が標的遺伝子発現を調節するプロセスであり、膜で開始される非ゲノムシグナル伝達によって補完されます。

Scope

このトピックでは、甲状腺ホルモンが細胞の挙動を変化させる分子メカニズムについて扱います。具体的には、核内甲状腺ホルモン受容体の構造とアイソフォーム、レチノイドX受容体との連携、遺伝子のオン/オフを切り替えるコプレッサーとコアクチベーターの役割、および膜で開始される認識された非ゲノム作用についてです。これは生理学的および分子的な参照であり、ホルモン抵抗性疾患の臨床的側面については扱いません。

Core questions

• T3は核内受容体を介してどのように遺伝子発現を変化させるのでしょうか？
• 受容体アイソフォームとレチノイドX受容体パートナーはどのような役割を果たすのでしょうか？
• コプレッサーとコアクチベーターはどのように標的遺伝子のオン/オフを切り替えるのでしょうか？
• 甲状腺ホルモンの非ゲノム作用とは何ですか、またそれらはどのように異なるのでしょうか？
• 単一のホルモンはどのようにして協調的で組織全体にわたる効果を生み出すのでしょうか？

Key concepts

• 核内甲状腺ホルモン受容体（TR-alpha、TR-beta）
• 甲状腺応答エレメント
• レチノイドX受容体（RXR）とのヘテロダイマー形成
• コプレッサーおよびコアクチベーター複合体
• リガンド制御型転写
• ゲノム作用と非ゲノム作用
• インテグリンalphaVbeta3を介した膜開始型シグナル伝達

Mechanisms

活性型ホルモンT3は核内に入り、TR-alphaおよびTR-beta遺伝子によってコードされ、組織特異的なアイソフォームとして発現する甲状腺ホルモン受容体に結合します。これらの受容体は、通常、レチノイドX受容体とのヘテロダイマーとして、標的遺伝子の調節領域にある甲状腺応答エレメントに結合します。リガンドが結合していない状態では、受容体は転写を抑制するコプレッサー複合体をリクルートします。T3が結合すると、これらのコプレッサー複合体はコアクチベーター複合体と交換され、転写を活性化します。この切り替えがホルモンのゲノム作用の根底にあります。並行して、インテグリンalphaVbeta3受容体を介したシグナル伝達を含む細胞膜で開始される非ゲノム作用や、細胞質効果は、より遅い転写プログラムを補完するより迅速な応答を生み出します。

Clinical relevance

受容体メカニズムは、甲状腺ホルモンが遺伝子発現に広範で協調的な影響を及ぼす理由と、受容体アイソフォームの分布が組織特異的な応答を形成する理由を説明します。この項目は分子生理学の参照であり、甲状腺ホルモン抵抗性または関連疾患の診断や治療に関するガイダンスを提供するものではありません。

History

1980年代における核内甲状腺ホルモン受容体のクローニングと、それらがウイルス癌遺伝子v-erbAと同じファミリーのメンバーであるという認識により、甲状腺ホルモン作用は核内受容体シグナル伝達のモデルとして確立されました。その後の研究により、TR-alphaおよびTR-betaアイソフォーム、レチノイドX受容体とのヘテロダイマー、およびコプレッサー-コアクチベーターの切り替えが定義され、膜で開始される非ゲノム作用はより最近になって特徴づけられました。

Key figures

• Paul M. Yen
• Sheue-Yann Cheng
• Gregory A. Brent
• Paul J. Davis

Seminal works

• yen-2001
• cheng-2010
• brent-2012

Frequently asked questions

甲状腺ホルモンはどのように遺伝子発現を変化させるのでしょうか？

活性型T3はDNAに結合した核内甲状腺ホルモン受容体に結合します。ホルモンがない場合、これらの受容体は標的遺伝子を抑制しますが、ホルモンが結合すると、コプレッサーをコアクチベーター複合体と交換することで転写を活性化するように切り替わります。

ゲノム作用と非ゲノム作用の違いは何ですか？

ゲノム作用は遺伝子転写を調節する核内受容体を介して作用し、数時間かけて発現しますが、非ゲノム作用は細胞膜または細胞質で開始され、転写を直接変更することなくより迅速な応答を生み出すことができます。