転写因子とトランス作用性制御

転写因子は、特定のDNA配列に結合し、転写速度を制御するタンパク質であり、その結合部位を持つ任意の標的遺伝子を調節できる拡散性産物であるため、トランス作用的に機能します。これらは遺伝子発現の主要な意思決定者であり、細胞シグナルを遺伝子プログラムの活性化または抑制に統合します。

Definition

転写因子は、特定のDNA配列に結合し、それによってDNAからRNAへの遺伝情報の転写を制御するタンパク質であり、標的遺伝子を活性化または抑制するトランス作用性調節因子として機能します。

Scope

このトピックでは、配列特異的DNA結合転写因子、そのDNA結合ドメインおよび活性化/抑制ドメイン、それらがどのように構造ファミリーに組織化されているか、そしてそれらがどのように基本転写装置と補因子を動員または阻害するかについて扱います。これらのトランス作用性タンパク質を、それらが読み取るシス作用性DNA要素や、基本転写装置の一般的な因子と区別します。この扱いは、参照教育的なものです。

Core questions

• 転写因子はどのようにして特定のDNA標的配列を認識するのでしょうか？
• 結合した因子はどのようにして標的遺伝子の転写を増減させるのでしょうか？
• 転写因子はどのようにファミリーに組織化されており、ゲノムはいくつをコードしているのでしょうか？

Key concepts

• 配列特異的DNA結合ドメイン
• 活性化ドメインと抑制ドメイン
• DNA結合構造ファミリー（例：ジンクフィンガー、ホメオドメイン、基本ヘリックスループヘリックス、ロイシンジッパー）
• 活性化因子と抑制因子
• 共活性化因子と共抑制因子
• 組み合わせ制御
• 結合部位のChIP-seqマッピング

Key theories

オペロンモデルと調節タンパク質

ジャコブとモノーは、拡散性調節タンパク質が特定のオペレーター配列に作用して遺伝子転写をオンまたはオフに切り替えることを提唱し、転写因子の生物学の根底にあるトランス作用性制御の概念を導入しました。

Mechanisms

転写因子は、DNA結合ドメインを使用して短い特定の配列を認識し、別のエフェクタードメインを使用して転写に作用します。活性化因子は共活性化因子と基本転写装置を動員し、クロマチンを開くのを助けることができますが、抑制因子は動員を阻害し、共抑制因子を動員するか、またはクロマチンを凝縮させます。多くの因子が重複する部位に結合し、共同で作用するため、遺伝子発現は存在する特定の因子のセットによって組み合わせ的に設定されます。クロマチン免疫沈降シーケンスによって得られたゲノムワイドな結合マップは、因子がどこに結合するかをカタログ化し、DNA結合タンパク質のキュレーションは、ヒトの転写因子の補体とそのファミリーを定義しました。

Clinical relevance

転写因子は発生と恒常性に中心的であり、その誤った調節や変異は癌や発達障害の一因となります。これらは広範に研究されているものの、歴史的には困難な薬剤標的のクラスです。この項目は、参照レベルでその生物学を記述するものであり、個々の治療決定の基礎となるものではありません。

History

特定のDNA部位に作用する拡散性調節タンパク質の概念は、1961年のオペロンモデルから生まれました。その後の構造研究により主要なDNA結合ファミリーが定義され、ゲノム時代には系統的な調査（Vaquerizas et al., 2009; Lambert et al., 2018）によってヒトの転写因子レパートリーがカタログ化され、ChIPベースの方法によってゲノムワイドな結合がマッピングされました。

Key figures

• François Jacob
• Jacques Monod
• Sarah A. Teichmann
• Timothy R. Hughes
• Richard A. Young

Seminal works

• jacob-monod-1961
• lambert-2018
• vaquerizas-2009

Frequently asked questions

なぜ転写因子はトランス作用性と呼ばれるのですか？

それらはゲノムの別の場所でコードされている拡散性タンパク質であり、その結合配列を持つ任意の標的遺伝子に作用することができます。これは、同じ分子上の遺伝子のみを調節するシス作用性DNA要素とは対照的です。

転写因子はどのようにして大きなゲノム内で特定の部位を見つけるのですか？

各因子は短い配列モチーフを認識するDNA結合ドメインを持ち、特異性はパートナー因子との組み合わせ結合やクロマチン内のDNAのアクセス可能性によって高められます。